2022 年度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会即将开幕，除 LBA 之外的摘要本周一已经公布，明日就将公布 LBA 类型摘要内容。（公众号发送「2022 ESMO」即可下载摘要集及会议日程）在这场盛会上，既有潜在变革性的重磅临床结果出炉，也有此前备受瞩目的失败临床试验首发布。在会议期间，Insight 将摘取临床结果，分期做翻译和解读报道。在本篇文章中，我们一起来看看口服 SERD 最新公布的临床结果。ESMO2022 最新口服 SERD 临床试验结果
图片来自：Insight 数据库临床试验结果模块
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在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗（ET）是雌激素受体阳性（HR+）患者的主要治疗方案。雌激素受体降解剂（SERD）通过竞争性结合雌激素受体（ER），降低雌激素表达、降解 ER 蛋白，已经成为这类患者的重要治疗方案。当前，同类药物仅阿斯利康的肌注药物氟维司群获批上市。口服 SERD 是各大药企竞相开发的重要方向，然而 2022 年度，该类药物屡逢挫折，频频被「泼冷水」：3 月 14 日，赛诺菲宣布在研口服 SERD 药物 amcenestrant 用于局部晚期或转移性 ER+/ HER2- 乳腺癌患者的 II 期 AMEERA-3 研究失败，未能达到 PFS 主要终点；
4 月 25 日，罗氏在一季度报中披露口服 SERD 药物 giredestrant 在 II 期 acelERA 研究中未能达到 PFS 主要终点，OS 尚不成熟；
8 月 17 日，赛诺菲宣布 amcenestrant 联合哌柏西利用于 ER+/HER2- 晚期乳腺癌的 III 期 AMEERA-5 研究中期分析中未能达到预定的继续给药界限。基于此，赛诺菲终止了 amcenestrant 项目的所有临床试验，这款进度领先口服 SERD 药物就此夭折。
在这次 ESMO 中，两家公司公布了前两项 II 期临床详细数据。
话不多说，首先让我们先对 acelERA 研究和 AMEERA-3 研究结果一睹为快。以下图片均来自 Insight 数据库临床试验结果模块：AMEERA-3 研究最新数据 @2022ESMO
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图片来自 Insight 数据库临床试验结果模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）AMEERA-3 研究（登记号：NCT04059484）是一项随机、开放标签 II 期临床试验，旨在评估 amcenestrant 单药治疗相较于医生选择的单药内分泌治疗（氟维司群、芳香化酶抑制剂，或他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。共 290 例患者被随机分配分别接受 amcenestrant 治疗（AMC，n=143）或医生选择的单药内分泌治疗（TPC，n=147），基线特征在各组之间保持平衡。79% 此前曾接受过 CDK4/6 抑制剂；TPC 组中，90% 的患者曾接受过氟维司群。
AMEERA-3 研究未能达到主要终点，AMC 组和 TPC 组在每个独立中心审查（ICR）的 PFS 数值相似（mPFS 3.6 vs 3.7 个月；HR=1.051 [95% CI: 0.789, 1.4]; P=0.6437）。由研究者评估的结果以及各预先设定的亚组中均与前述结果一致。OS 同样在数值上相近（数据尚未成熟）。AMC 组 vs TPC 组的常见（≥ 5%）治疗相关不良反应（TRAEs）大多为 1/2 级：恶心（14.0% 对 4.1%）、呕吐（8.4% 对 1.4%）、潮热（8.4%） % vs 7.5%）、虚弱（7.0% vs 1.4%）、疲劳（5.6% vs 6.1%）和注射部位疼痛（0% vs 6.8%）。3 级及以上发生率为 4.9% vs 0.7%。结果显示，amcenestrant 在内分泌治疗耐药的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者中相较于医师选择的内分泌疗法 PFS 相似。该药的安全性与此前研究一致。acelERA 研究最新数据 @2022ESMO
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图片来自 Insight 数据库临床试验结果模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）acelERA BC 研究（登记号：NCT04576455）是一项随机、开放标签、多中心 II 期研究，纳入既往接受过 ≥ 2 线治疗（必须包含内分泌治疗）的晚期 ER+/HER2- 乳腺癌，探索 giredestrant vs 医生选择的内分泌疗法（PCET，氟维司群或芳香化酶抑制剂）作为二线或三线疗法的疗效和安全性。
患者被 1:1 随机分配至 Giredestrant 组（n=151）或 PCET 组（n=152）。截至 2022 年 2 月 18 日，中位随访时间为 7.89 个月；39% 的患者基线 ESR1 突变；71% 既往经历过 1 次前线治疗，28% 既往接受过 2 次前线治疗。后续还将发布更长随访时间的更新数据。
Giredestrant vs PCET 的临床获益率（CBR）分别为 32% vs 21%；ORR 分别为 13% vs 7%。研究者评估的 PFS 风险比（HR）为 0.81（95% CI: 0.60, 1.10, p=0.18）。OS 数据暂未成熟。
尽管 acelERA BC 未达到 INV-PFS 主要终点，giredestrant 表现出相较于 PCET 的数值上的改善，且观察到了更高的 CBR 和 ORR。在 ESR1 突变患者中，PFS 获益更加显著。Giredestrant 安全可耐受，与 PCET 有可比的安全模式。罗氏将继续在其他临床试验中评估这款新药。一些简短补充：今年年中，全球首款口服 SERD 艾拉司群（Elacestrant）已经申报上市，该类药物的上市之路才刚刚启程。艾拉司群在 III 期临床中选择入组 CDK4/6 抑制剂经治、且 ESR1 突变的患者，这使该药相较于其他针对全人群的新药率先取得了成功，同时也使其上市适应症范围有所缩窄。口服 SERD 的探索之路还远远没有结束，罗氏对 Giredestrant 的后续临床开发，阿斯利康、礼来、益方……对于这些先行者们的后续临床结果，让我们拭目以待。
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