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第 8 款 JAK 抑制剂在中国申报上市！国产 3 款 III 期新药推进中，谁将率先冲线？

2022-08-31 20:08:28本文来源: Insight数据库

8 月 31 日，据 CDE 官网显示，安斯泰来 JAK 抑制剂氢溴酸吡西替尼片国内上市申请获受理（受理号：JXHS2200073）。

来自：CDE 官网

Peficitinib 是一款口服小分子 Janus 激酶（JAK）抑制剂。能够阻断多种炎性细胞因子所利用的信号机制中的关键组件。

2012 年 10 月，强生宣布已与安斯泰来签署了 Peficitinib（ASP015K）的全球（除日本外）开发及商业化许可协议。不过，2014 年 12 月，强生处于对自身免疫管线的深度分析，宣布退出此项高达 9.45 亿美元的合作。

2016 年 9 月，安斯泰来与 Maruho 就 peficitinib 项目达成合作，安斯泰来授予 Maruho 开发、生产、商业化 Peficitinib 作为外用制剂用于皮肤病领域的独家权利，而安斯泰来则保留出皮肤病外用制剂外的所有权利，包括类风湿关节炎在内的免疫学领域的开发等。此后，安斯泰来开始大力推进 Peficitinib 用于类风湿关节炎的开发进度。

Peficitinib 医药交易

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

据 Insight 数据库显示，Peficitinib 最早于 2019 年 3 月在日本获批上市，用于对常规疗法没有适当响应的类风湿关节炎（包括结构关节损伤的预防）患者的治疗，商品名为 Smyraf。

此次获批是基于 RAJ3 和 RAJ4 两项 III 期临床试验数据。该两项研究结果显示，在第 12 周时，与安慰剂组相比，试验组的 ACR20、ACR50、ACR70 指标均显著优于对照组。此外，RAJ4 试验在第 28 周时，试验组的关节损伤 mTSS 中位数显著低于安慰剂组（p<0.001）。

RAJ3、RAJ4 临床试验结果

来自：Insight 数据库网页版

在国内，Peficitinib 于 2017 年 10 月首次获批临床，2018 年 7 月首次公示临床试验。这是一项在对 MTX 应答不充分或不耐受的类风湿关节炎患者中评估 Peficitinib 的疗效和安全性的国际多中心 III 期临床试验（登记号：CTR20181199），研究主要终点为第 24 周时患者的 ACR20 反应率。该研究已于 2021 年 11 月完成，实际入组国内 345 人，国际 385 人。此前，安斯泰来表示该研究已达到主要终点，但具体试验数据暂未披露。

CTR20181199 临床试验历史时光轴

来自：Insight 数据库网页版

国内已有 6 款获批、1 款报产，

安全性隐忧之下研发仍旧火热

Janus 激酶 (Janus kinases, JAKs) 是一种非受体型酪氨酸激酶， JAKs 和其下游的信号传导及转录激活因子（STAT）形成 JAK-STAT 信号通路，该通路是目前已被证明且为数不多的免疫调节通路，因此越来越多的企业在该赛道内卷。

从全球范围来看，据 Insight 数据库显示，已有约 200 款靶向 JAK 新药在研，其中 7 款已获批上市。而从国内来看，有 50 款 JAK 新药在研，且有 6 款获批上市，均为进口产品，详见下图：

国内已获批上市的 6 款产品

来自：Insight 数据库网页版

而对于国产产品，目前已有 3 款产品进入 III 期临床研究阶段，包括恒瑞的 SHR0302（口服、外用双剂型研发并进）、苏州泽璟生物的 Jaktinib（杰克替尼），此外，华东医药的邦瑞替尼也正在开展 II/III 期临床研究。

进入 III 期临床阶段的国产 JAK 抑制剂

来自：Insight 数据库网页版

恒瑞 SHR0302 与泛 JAK 抑制剂相比，具有更高的选择性，与 JAK2/3 相比安全性更高；对比生物制剂，SHR0302 则为长期用药的慢病患者提供了一种更便捷可及的口服或外用剂型。

2021 年 1 月，SHR0302 片剂被国家药监局授予了突破性疗法，用于治疗成人及 12 岁以上青少年的中重度特应性皮炎。SHR0302 片针对于特应性皮炎、溃疡性结肠炎、斑秃三个适应症的 II 期试验均已达到临床终点，目前正全面开展 III 期临床试验。用于轻中度特应性皮炎创新剂型的 SHR0302 外用软膏也已经进入 III 期临床试验。

恒瑞 SHR0302 III 期临床

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泽璟制药的杰克替尼对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，且对 JAK2 和 TYK2 的抑制作用最强。另外，杰克替尼还可以通过抑制激活素受体 1（ACVR1）活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。

据 Insight 数据库显示，截止今年 6 月杰克替尼目前正在开展多个免疫炎症性疾病和纤维化疾病的临床研究，包括骨髓纤维化（III 期）、芦可替尼不耐受的骨髓纤维化（IIB 期注册临床）、芦可替尼复发/难治的骨髓纤维化（IIB 期）、重症斑秃（III 期）、中重度特应性皮炎（III 期）、强直性脊柱炎（II 期）、特发性肺纤维化（II 期）、移植物抗宿主病（II 期）及中重度斑块状银屑病（II 期）等。此外，盐酸杰克替尼片治疗重型新型冠状病毒肺炎的 II 期临床研究已获 CDE 批准。

杰克替尼 III 期临床

来自：Insight 数据库网页版

虽然该赛道对企业的吸引力很大，但是此前 JAK 抑制剂在安全性方面受挫的消息，也给业内人士敲了警钟。去年 12 月 FDA 对 Rinvoq、Xeljanz 以及 Olumiant 使用新的安全警告和限制标签，这些新的安全警告要求这三种药物仅用于不能耐受或对 TNF 抑制剂反应不佳的患者。

对于 JAK 抑制剂安全问题的担忧主要源于一项辉瑞 Xeljanz 上市后研究结果。去年 1 月，辉瑞披露了该项临床试验数据。该研究旨在评估 2 种剂量（每日 2 次 5 mg，每日 2 次 10 mg）Xeljanz 与 TNF 抑制剂在年龄 ≥ 50 岁、至少有一个额外心血管（CV）危险因素的 RA 患者中的安全性（登记号：NCT02092467）。

研究共纳入 4362 名受试者。研究共同主要终点是在主要不良心血管事件（MACE）和恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌 [NMSC]）方面，与 TNF 抑制剂相比，Xeljanz 的非劣效性。

结果显示，对于这些共同主要终点，在对合并的 Xeljanz 剂量与 TNF 抑制剂进行初步比较时，未达到预先规定的非劣效性标准。根据预先指定的次要比较，2 个 Xeljanz 治疗组的主要终点没有差异。

在安全性方面，Xeljanz 试验组报告的最常见的 MACE 是心肌梗死、最常见的恶性肿瘤（不包括 NMSC）为肺癌。在 MACE 和恶性肿瘤已知危险因素发生率较高的受试者中（如年龄较大、吸烟），所有治疗组的事件发生率都较高。

NCT02092467 临床试验结果

来自：Insight 数据库网页版

TYK2 靶点

或成 JAK 抑制剂研发下一站？

此前已上市的两代 JAK 抑制剂主要抑制 JAK1、JAK2 以及 JAK3，由于潜在的副作用，目前也有很多企业将目光转向了同为 JAK 激酶家族成员的 TYK2。

据 Insight 数据库显示，当前全球共有 32 款 TYK2 抑制剂在研，其中已进入临床阶段的有 12 款，详见下图。*PS：1）下文只讨论该靶点高选择性抑制 TYK2 的在研产品，不包括 JAK1/TYK2 双分子抑制剂；2）表格为人工整理，如有纰漏，请指正。

来自：Insight 整理

目前，全球范围内，百时美施贵宝 Deucravacitinib（氘可来昔替尼）进展最快，其在国内的上市申请刚于 7 月获 CDE 受理。早在 2021 年 11 月，Deucravacitinib 的上市申请已获 FDA 和 EMA 受理，用于治疗成人中至重度板块型银屑病。FDA 的 PDUFA 日期为今年 9 月 10 日，不久即将迎来结果。如获批，Deucravacitinib 将成为首个获批上市的 TYK2 抑制剂。

Deucravacitinib 目前在 ClinicalTrials.gov 共登记有 50 多项临床试验。除银屑病外，也在拓展红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎等适应症。在国内，针对克罗恩病、狼疮性肾炎的研究已进入 II 期临床阶段。

Deucravacitinib 国内开发进展