Insight 数据库/医药资讯/又一款国产 PD-1 剑指美国市场？或将头对头挑战罗氏 T 药

又一款国产 PD-1 剑指美国市场？或将头对头挑战罗氏 T 药

2022-08-30 19:38:47本文来源: Insight数据库

8 月 30 日，据国外媒体 Fierce Pharma 报道，复宏汉霖首席执行官张文杰在接受采访时表示正在寻求国外合作伙伴，以将国产 PD-1 单抗「斯鲁利单抗」推向美国市场。

斯鲁利单抗是目前唯一一款在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）获得积极 III 期临床数据的 PD-1 单抗，已经获得美国 FDA 授予的孤儿药资格认定。

据报道，复宏汉霖当前已经和 FDA 沟通阐明了斯鲁利单抗的潜在 FDA 监管途径，计划开展一项美国桥接研究，在约 200 例美国 ES-SCLC 患者（包括黑人和西班牙裔）中评估斯鲁利单抗联合化疗相较于罗氏 PD-L1 单抗 Tecentriq 联合化疗的疗效。

张文杰表示，对于这项适应症，FDA 只期望看到肿瘤响应率的改善即可，而非总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）数据，因此研究有望较快完成。如若顺利，预计有望在两年内在美国获批上市。

https://www.fiercepharma.com/pharma/fosuns-henlius-ceo-scouts-us-pd-1-partner-amid-pivot-innovative-drugs-biosimilars

首款突破小细胞肺癌的 PD-1 单抗

斯鲁利单抗是首款在一线小细胞肺癌治疗上获得 III 期临床 OS 改善的 PD-1 单抗。

2021 年 12 月 7 日，复宏汉霖宣布随机、双盲、国际多中心 III 期临床试验 ASTRUM-005 研究（试验登记号：NCT04063163）取得积极结果，在第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。这一结果标志着斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗 SCLC 的抗 PD-1 单抗，为小细胞肺癌患者提供全新的治疗选择。而其上市申请也已经在今年 4 月份获国内 CDE 受理，当前正在审评中（受理号：CXSS2200037）。

12 月 17 日，复宏汉霖举办全球研发日，介绍了这项临床试验的期中分析详细数据；2022 年 6 月，相应临床结果在 ASCO 大会上作为口头报告发表。

斯鲁利单抗一线 SCLC 已披露临床数据概览

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

纳入人群方面，ASTRUM-005 入组了来自 6 个国家 114 家中心的 585 例未接受过系统治疗的 ES-SCLC 患者，按 2:1 随机分组至斯鲁利单抗联合卡铂+依托泊苷（EC 方案）组（斯鲁利单抗组，389 例）和安慰剂联合 EC 方案组（化疗组，196 例）。虽然入组人群中不含美国人，不过包含约 31.5% 的高加索人种。

疗效方面，ASTRUM-005 创造了 ES-SCLC 一线治疗 OS 新纪录。

截至 2021 年 10 月 22 日，中位随访 12.3 个月，斯鲁利单抗组的中位 OS 较化疗组已显著延长了 4.5 个月 [15.4 个月 (95%CI：13.3~NE) 对 10.9 个月(95%CI：10.0~14.3) ]，显著降低死亡风险 37% [HR=0.63，95% CI：0.49~0.82，P＜0.001]。12 个月 OS 率分别为 60.7% vs 47.8%，24 个月 OS 率为 43.1% vs 7.9%，这意味着斯鲁利单抗组近一半的患者实现了两年 OS。

PFS 方面，斯鲁利单抗组 6 个月和 12 个月 PFS 率分别达化疗组的 2.5 倍和 4 倍（48.1% 对 19.7%，23.8% 对 6.0%）。

有效性方面，斯鲁利单抗组的 ORR 达到 80.2%（312/389），其中包括 3 例 CR；而化疗组为 70.4%，无 CR 病例。6 个月和 12 个月 DoR 率分别为 45.1% vs 17.1%，24.0% vs 8.9%，中位 DoR 更长，为 5.6 个月 vs 3.2 个月。

ASTRUM-005 研究总览图

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

不过，对于美国申报而言，这项临床仍然存在两个不足：一方面，尽管包含白种人数据，但 ASTRUM-005 研究不含美国人群数据，这是 FDA 可能考量的一个因素。另一方面，美国 ES-SCLC 的标准疗法为 PD-L1 单抗免疫治疗方案，而 ASTRUM-005 研究的对照组则为化疗方案，尽管该试验开展半年之前 T 药已经在美国获批上市。这也是曾经信迪利单抗美国申报受阻的一个重要因素。

也正是基于此，据报道复宏汉霖也已经就小细胞肺癌适应症的未来申报与 FDA 沟通。根据沟通结果，复宏汉霖可能在美国开展约 200 人的桥接临床，评估斯鲁利单抗联合化疗相较于 T 药联合化疗的疗效，以支持上市申报。

在该项计划推进之后，预计斯鲁利单抗有望成为下一款向 FDA 申报上市的国产 PD-1 单抗。

而在国内，预计斯鲁利单抗的小细胞肺癌适应症有望在明年获得批准。据介绍，尽管斯鲁利单抗是国内第 13 个获批的 PD-(L)1 抑制剂，但目前市场拓展迅速，期望明年能够占据中国 PD-(L)1 抑制剂整体市场份额前五名；同时，复宏汉霖希望能够在国内 ES-SCLC 中取代现有 PD-L1 单抗，明年占据该癌种四分之三的市场份额。

O 药 K 药小细胞肺癌适应症连遭撤回，

美国 SCLC 免疫疗法由 PD-L1 占领

在全球范围内，PD-1 单抗在小细胞肺癌适应症上战绩惨淡。K 药 O 药都曾获加速批准治疗小细胞肺癌，不过 III 期临床双双折戟，在去年的适应症撤回风波当中，百时美施贵宝和默沙东都表示自愿在美国市场撤回其 PD-1 单抗治疗小细胞肺癌的适应症。

2021 年度 PD-(L)1 单抗美国争议适应症概况

数据来自：FDA 官网，企业官网，Insight 整理

PD-L1 单抗成为硕果仅存的小细胞肺癌免疫疗法。目前在美国市场上仅罗氏的阿替利珠单抗（Tecentriq）和阿斯利康的度伐利尤单抗（Imfinzi）获批用于这一适应症。

度伐利尤单抗获批适应症

阿替利珠单抗获批适应症

来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）

度伐利尤单抗和阿替利珠单抗的获批分别基于 CASPIAN 研究（登记号：NCT03043872）和 IMpower133 研究（登记号：NCT02763579）。据 Insight 数据库临床结果对比显示，单纯数据来看斯鲁利单抗的 OS 获益高于两款 PD-L1 单抗；不过由于并非头对头研究，数据比较仅供参考，不能直接衡量疗效差异。

临床结果对比（建议点击图片放大查看）：

两款 PD-L1 关键注册临床 vs 斯鲁利单抗 III 期临床

来自：Insight 数据库「临床结果对比」功能

*非头对头比较，仅供参考

后续如果斯鲁利单抗为了支持美国申报而启动桥接临床试验，我们有望从头对头比较 T 药的临床试验中更进一步了解到斯鲁利单抗治疗小细胞肺癌的获益程度。

国产 PD-(L)1 在美国连遭挫折

斯鲁利单抗能否披荆斩棘、成功上市？

在国内卷而又卷的白热化竞争中，国产创新药已经接连向美国市场发起了冲锋，其中尤以 PD-(L)1 抑制剂最受瞩目。然而遗憾的是，目前为止几个重磅参与者都暂未冲过终点线，无论是基于 FDA 的监管要求演变、自身的 MRCT 研究开展、还是基于疫情因素。

国产 PD-1 单抗海外申报进展

Insight 数据库跟进网传资料整理

信达生物是国产 PD-1 出海的先行者，美国合作伙伴是礼来，两家公司在美国递交了信迪利单抗针对 NSCLC 的适应症上市申请。遗憾的是，信迪利单抗铩羽而归，在 3 月 24 日收到了完整回复函（CRL），这件事在业内讨论沸沸扬扬，也是众所周知。

FDA 认为，单国家数据难以支持新药在美国人群中的疗效和安全性评估；信迪利单抗需证明相较于现今 NSCLC 一线标准疗法 K 药具有临床意义。这些考量因素也成为了业内审视之后的国产创新药美国 NDA 申请的重要关注点。

在信达生物之后，第 2 家收到 FDA 完整回复函（CRL）的是君实生物，不过君实的反馈相当积极，这可能也与申报适应症鼻咽癌有关。7 月 6 日晚，君实已经完成前置工作，重新向美国 FDA 递交特瑞普利单抗的 BLA 申请，PDUFA 决定日期在今年 12 月 23 日。

在信达失败、君实延迟之后，国产 PD-1 单抗出海的下一棒交到了百济手上，然而，百济的替雷利珠单抗同样因为疫情因素遇到了审评延迟，目前尚不知审评决定日期。

恒瑞虽然尚未提交 BLA 申请，不过 5 月份已经宣布完成卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心 III 期临床试验，对比索拉非尼显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。在 8 月 20 日刚刚公布的 2022 半年报中，恒瑞表示已经启动美国 FDA BLA/NDA 递交前的准备工作。

把目光放到当下，国产 PD-1 单抗在美国申报的适应症实则各有千秋。

君实、正大天晴主攻鼻咽癌，这个适应症患者群体主要是亚洲人，在美国属于罕见癌种，在监管审批上有优势。百济选择了食管鳞癌，恒瑞则选择肝细胞癌，这两个癌种同样是亚洲发病率高于欧美的癌种，不过在全球范围内也位列 TOP10 癌症之列。复宏汉霖选择小细胞肺癌为突破口，则主要基于临床数据上的独特优势。

复宏汉霖如若后续在美国推进斯鲁利单抗的桥接临床并申报上市，预计需要两年左右的临床开展和 BLA 审评时间。届时国产创新药在海外又会是如何光景？犹未可知。不过期待在两年之后，国产创新药已经走出中国，真正闪耀全球。

文末做个小调查