2022-08-16 19:40:30本文来源: Insight数据库
8 月 15 日，云顶新耀宣布与吉利德子公司 Immunomedics 订立终止及过渡服务协议，转让此前引进自 Immunomedics 的 TROP-2 ADC 药物 Trodelvy（拓达维®）的亚洲权益。根据该协议，云顶新耀将获得总额 4.55 亿美元的对价，其中包括预付款 2.8 亿美元（需获得相关监管部门的批准）和未来潜在的里程碑付款 1.75 亿美元；此外，云顶新耀将无需再支付此前 License-in 交易当中的剩余高限里程碑付款 7.1 亿美元。* 权益地区包括：大中华区、韩国、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、越南、泰国、马来西亚和蒙古国云顶新耀与 Immunomedics 的交易最初发生在 2019 年 4 月，以 6500 万美元首付款 + 潜在 7.7 亿美元里程碑付款 + 特许权使用费获得了 Trodelvy 在除日本外亚洲地区的权益。该笔交易早于该公司被吉利德收购，次年 Immunomedics 就以 210 亿美元「卖身」成为吉利德子公司。来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）合作期间，云顶新耀已经成功将 Trodelvy 在中国内地和新加坡两地推动上市，并向韩国、中国台湾地区、香港地区的药监机构递交了上市许可申请。本次终止协议达成之后，吉利德将回收并重新掌握 Trodelvy 的全球权益，而云顶新耀则获得一笔资金，加强公司财务状况、优化资源，以进一步发展研发管线中其他同类首创和同类领先的候选药物。此外，在协议终止当日，吉利德同时宣布了 Trodelvy 的积极 III 期结果和新适应症申报计划；而云顶新耀截至今日收盘，股价已经暴跌 19%。2020 年 4 月，吉利德对 Immunomedics 公司的收购堪称是 TROP2 领域的里程碑事件。由于当时还未上市的 Trodelvy 是 Immunomedics 核心项目，该笔交易可以说是「燃爆」TROP-2 赛道，带起了一波热议。此前引进的云顶新耀也被认为是慧眼识珠，在 MNC 之前引进潜在重磅药物亚洲权益。Trodelvy 是一款 First-in-class 抗 TROP-2 ADC。Insight 数据库显示，该药的首项临床试验起始于 2012 年度，临床证据积累深厚。即使不论吉利德巨额收购带来的光环，Trodelvy 此前也曾以惊艳的临床数据提前终止临床试验，又较预定审批日期提前近 2 个月获加速批准用于三阴乳腺癌（TNBC），颇具明星药潜质。2021 年度，基于 III 期 ASCENT 研究（NCT02574455），针对 TNBC 的加速批准已经获 FDA 认可转为正式批准，同年 Trodelvy 还获批用于尿路上皮癌。目前，该药已经在全球超过 35 个国家或地区获得批准。全球暂无其他 TROP-2 ADC 获批上市，这意味着 Trodelvy 有望借着先发优势快速拓展各地区份额，占据相应癌种市场。吉利德同样对 Trodelvy 寄予厚望，希望借由包括 Trodelvy 在内的引进产品（还包括 CD47 单抗 Magrolimab、PD-1/TIGIT 产品组合、Yescarta 为首的细胞疗法，详见下图）建立「第二曲线」，继丙肝 + HIV 之后在肿瘤领域再创辉煌，到 2030 年度实现肿瘤产品收入占总营收比例超过三分之一。不过，随着时间推移，Trodelvy 的压力也在增长。首先在市场表现方面，Trodelvy 的销售额在 2021 年度为 3.8 亿美元。而吉利德若要收回收购成本，据分析师估计，Trodelvy 的销售峰值需要达到 40 亿美元，这对后续的适应症开发和商业化推进提出了很高的要求。其次在竞争方面。从同靶点 ADC 产品来看，据 Insight 数据库显示，全球已有 20 个 TROP-2 ADC 在开发。尽管从临床阶段项目数的角度来看竞争对手并不多，不过两个主要竞争对手：来自第一三共/阿斯利康的德达博妥单抗（DS-1062/Dato-DXd），来自科伦药业/默沙东的 SKB264，都已经启动 III 期临床。前者的进度开始时间甚至早在 2020 年度，还有同公司其他乳腺癌产品与之协同。从同适应症开发来看，Trodelvy 的适应症之一 HR+/HER2- 乳腺癌受到了强敌 Enhertu 的冲击，尽管两者的患者群体并不相同，但存在一定程度的重叠。Trodelvy 的 III 期 TROPiCS-02 研究纳入接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2-4 线化疗的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者，其中包括 HER2-low 和 IHC 0 状态的患者。2022 年 ASCO 大会中，Enhertu 的 DESTINY-Breast04 研究和 Trodelvy 的 TROPiCS-02 研究数据双双发布。前者定义了新的乳腺癌分型，将 HER2 低表达（IHC 1+ 或 IHC2+/ISH 阴性）从 HER2 阴性人群中区分出来，约两周就被 FDA 优先审评批准。后者尽管达到了临床终点，并基于积极数据被 NCCN 指南纳入 2A 类推荐，但结果仍被不少业内人士认为不及预期，详细数据可见下图：TROPiCS-02 研究结果 @2022ASCO不过，今日与终止交易同时公布了 TROPiCS-02 研究更新进展。吉利德表示，Trodelvy 在预计的第 2 次中期分析中表现出了总生存期（OS）具有统计学意义和临床意义的改善。Trodelvy 是第一个在 HR+/HER2- 乳腺癌中显示出显著 OS 改善的 TROP-2 靶向 ADC，目前公司已经基于此向美国 FDA 递交了一份 sBLA。公开资料显示，HR+/HER2- 乳腺癌是该癌种患者群体最大的分型，这项新适应症的报批有望加速 Trodelvy 在乳腺癌市场中的渗透。Trodelvy 在乳腺癌领域的 III 期临床布局针对 Trodelvy 的交易终止，云顶新耀有望获得了最高约 30.67 亿元的资金，以度过 biotech 的资本寒冬。公告中，该公司表示会将后续资金集中到其他管线，其中 30% 将用于与公司主要业务一致的业务发展活动、以及拓展药物管线，15% 用于开发 Nefecon，35% 用于推进现有管线中的其他部分，10% 用于增强发现能力，10% 作为运营资金以及一般行政用途。据 Insight 数据库显示，云顶新耀共有 14 条参与开发的新药管线，其中依拉环素已经在国内递交上市申请，另有 5 个产品国内处于 III 期开发中，Nefecon 也预计将在下半年申报上市。
云顶新药部分管线（中国进度 ≥ 临床 III 期）依拉环素是一种新型、全合成、广谱、含氟四环素类、静脉注射抗菌药物，用于治疗包括在中国常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌感染在内的多重耐药菌感染的一线经验性单药治疗。在 2018 年 8 月和 9 月，该药先后获美国 FDA和 EMA 批准用于治疗成人复杂性腹腔内感染，2020 年 4 月又在新加坡获批。2020 年 9 月，依拉环素被纳入美国感染病学会 (IDSA) 发布的最新临床指南，用于治疗革兰氏阴性菌抗微生物药物感染。2021 年 3 月，该药被纳入由中华医学会外科学分会和中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会联合发布的外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识。依拉环素是云顶新耀从 Tetraphse 制药公司授权引进，公司拥有该药在大中华区、韩国和部分东南亚主要市场（包括印尼、马来西亚、菲律宾、泰国、新加坡和越南）研发、商业化 Xerava™ 的独家权益。近日云顶新药在宣布递交依拉环素在中国台湾的上市申请时，还同步宣布与台湾东洋药品工业股份有限公司达成合作，以加速推进在台湾的商业化。在内地，2019 年云顶新耀启动了一项针对复杂性腹腔内感染（cIAI）患者的 3 期临床试验，2020 年 10 月该桥接项临床试验完成，该公司随即在 2021 年 3 月 22 日递交了 Xerava™（依拉环素，eravacycline）治疗成人复杂性腹腔内感染（cIAI）的上市许可申请，当前正在审评中。云顶新耀在公布资金流向时，特别提出将 15% 的资金用于开发 Nefecon，这表现出药企对 Nefecon 项目的重视。根据此前企业披露的信息，今年下半年就将向 NMPA 递交 Nefecon 在中国内地的上市申请。
Nefecon 是布地奈德的创新口服靶向迟释制剂。布地奈德是一种具有强糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的皮质类固醇，首过代谢程度极高。Nefecon 通过制剂改良，专门针对 lgA 肾病患者，成为了全球首个针对该疾病的靶向治疗药物，降低具有进展风险的成人原发性患者的蛋白尿水平。2019 年 6 月，云顶新耀与 Calliditas 签订独家授权许可协议，获得在大中华地区和新加坡开发以及商业化 Nefecon 的权利。该协议于 2022 年 3 月扩展，将韩国纳入云顶新耀的许可范围。
在国内，云顶新耀针对 lgA 肾病开展有两项 III 期临床。今年 4 月份，该公司就已经宣布中国亚组在接受 Nefecon 治疗 9 个月后，蛋白尿下降和稳定肾小球滤过率（eGFR）的结果与关键性全球 3 期临床研究 NefIgArd A 部分的主要结果一致，预计下半年申报上市。NeflgArd 是一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心临床研究，旨在评估，在原发性 IgA 肾病成人患者（N=360）中在优化 RASi 疗法基础上 NEFECON 每日一次给药与安慰剂相比的疗效和安全性。该研究的 A 部分包括 200 名患者为期 9 个月的双盲治疗期和为期 3 个月的随访期。主要终点为 UPCR（尿蛋白肌酐比率），次要终点为 eGFR（肾小球滤过率）。该全球临床研究的 A 部分达到了其主要终点，即证明与安慰剂相比，NEFECON 16 mg 每日给药一次治疗 9 个月后，尿蛋白肌酐比率（UPCR）或蛋白尿出现统计学显著意义降低。在 9 个月时，接受 NEFECON 加 RASi 治疗的患者 (n=97) 较基线相比，尿蛋白肌酐比率（UPCR）降低 34%（单独接受 RASi 治疗的患者 (n=102) 较基线相比，尿蛋白肌酐比率（UPCR）降低 5%），p=0.0001。
除了接近商业化的后期管线产品，云顶新耀同样布局了一些潜力早期产品，如新冠口服抗病毒药物 EDDC-2214 和 mRNA 疫苗 PTX-COVID19-B。前者来自与新加坡实验药物研发中心的合作，后者来自 Providence Therapeutics 公司，云顶也已经签手华润，为后续商业化增添动力。本次与吉利德的交易终止，还引发不少关于 License-in 模式的讨论。面对国内特殊的竞争环境，小型 Biotech 的商业化能力能否实现引进产品的快速市场拓展，从而将成本转化为收益，加速自有管线的进一步推进？欢迎留言区讨论~
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