2022 年 8 月 6 日 ～9 日，世界肺癌大会（WCLC）隆重举行。首个证实辅助免疫治疗可为 PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA 期非小细胞肺癌（NSCLC）带来获益的随机 3 期 IMpower010 研究在本次会议上公布了总生存（OS）数据的首次分析结果，我们一起来一看究竟。
研究设计
IMpower010 是一项随机 3 期研究。完全切除的 ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期 NSCLC 患者在行含铂方案辅助化疗后，随机接受辅助阿替利珠单抗治疗 1 年（16 周期）或最佳支持治疗（BSC）。主要终点是研究者评估 DFS。
研究终点使用层级分析。首先在 PD-L1 TPS≥1%（SP263）的 Ⅱ～ⅢA 期患者中进行检验，如果结果阳性则在所有意向治疗（ITT）人群中检验。
研究结果
1、DFS
共 1005 例患者随机，两组分别是 507 例和 498 例。首次分析是在中位随访 32 个月时。结果显示阿替利珠单抗可显著改善 PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA 期患者的 DFS（HR 0.66，P = 0.0039），将 3 年 DFS 率提高 12%（图 1）。
图 1 首次分析时 PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA 期患者的 DFS（图源：参考文献 1）所有Ⅱ～ⅢA 期患者中 DFS HR 0.79（P = 0.0020）。而 ITT 人群中，DFS HR 0.81（P = 0.040），未达到统计学显著性。本次 WCLC 上公布了随访时间增加 13 个月的 OS 数据。中位随访 46 个月后，PD-L1 TC≥1% 的Ⅱ～ⅢA 期患者中，两组中位 OS 尚未达到，OS HR 为 0.71，OS 曲线区分明显。两组 3 年 OS 率分别是 82.1% vs 78.9%，5 年 OS 率分别是 76.8% vs 67.5%（图 2）。图 2 PD-L1 TC≥1% 的Ⅱ～ⅢA 期患者 OS（图源：参考文献 2）而所有随机Ⅱ～ⅢA 期患者的 OS HR 为 0.95，所有随机ⅠB～ⅢA 的 OS HR 0.995，获益并不明显（图 3）。图 3 Ⅱ～ⅢA 期及ⅠB～ⅢA 期患者 OS（图源：参考文献 2）亚组分析显示不论分期、分型等特征，大多数亚组获益一致，除了接受吉西他滨辅助化疗及 ALK 阳性患者（图 4）。但是亚组数据需要谨慎分析。从生物标志物来看，和 DFS 一致，OS 获益也主要集中在 PD-L1 阳性患者，特别是 PD-L1≥50% 的患者中。高表达患者的 OS HR 为 0.42，3 年 OS 率 89.1% vs 77.5%，5 年 OS 率 84.8% vs 67.5%（图 5）。图 5 不同 PD-L1 表达水平的 OS（图源：参考文献 2）安全性方面，总体不良事件（AE）和首次分析一致，延长随访没有观察到新的安全性信号发生。
50% 的 NSCLC 患者处于Ⅰ～Ⅲ期，具有根治性切除机会。分期是预后的重要因素，ⅠA 期患者的 5 年生存率为 92%，而 ⅢA 期患者仅为 36%，表明单纯手术切除还远远不足。辅助化疗可将 5 年生存率提高 5%。IMpower010 是第一项证实辅助化疗后行辅助免疫治疗可显著改善 DFS 的 3 期研究。获益在 PD-L1 阳性特别是 ≥50% 的患者中更为明显。而在 PD-L1 1%～49% 的患者中则似乎未带来明显结局改善。基于这些结果，阿替利珠单抗已经在多个国家获批 NSCLC 辅助治疗适应证。有趣的是，在美国、中国和日本，根据主要终点批准了 PD-L1 TC≥1% 的 Ⅱ～ⅢA 期患者辅助治疗适应证，而在欧洲，则根据亚组结果获批用于 PD-L1 TC≥50% 的 Ⅱ～ⅢA 期患者的辅助治疗。初次预设 OS 中期分析结果显示阿替利珠单抗在 PD-L1 TC≥1% 的 Ⅱ～ⅢA 期患者中具有获益趋势，而在 PD-L1 TC≥50% 的Ⅱ～ⅢA 期患者中则具有有临床意义的 OS 改善趋势，结果支持阿替利珠单抗的 DFS 获益可转化为长期生存优势。如前所述，辅助化疗将术后 NSCLC 患者的 5 年 OS 率提高了 5%。而免疫辅助治疗将 PD-L1≥1% Ⅱ～ⅢA 期患者的 5 年 OS 率提高了 9.3%，不可谓不是一个极大的改善。但是 OS 获益并不体现在所有 Ⅱ～ⅢA 期患者和 ITT 人群中。所以，PD-L1 表达是不是一个准确的分层标志物，以及对于 PD-L1 1%～49% 的患者是否应推荐免疫辅助治疗依旧是个问题。单从研究预设的人群和终点来说，本次 OS 结果的公布支持阿替利珠单抗辅助治疗是 PD-L1 阳性Ⅱ～ⅢA 期患者的标准治疗。研究还需要继续随访，等待 DFS 最终分析和 OS 的成熟结果。循环肿瘤 DNA（ctDNA）和微小残留病（MRD）检测在辅助治疗降阶梯治疗和人群选择中可能将具有重要作用。而辅助免疫治疗和 CheckMate 816 这样的新辅助治疗方案的对比也必将进行。[1] Felip E, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10308):1344-1357.
[2] Wakelee H, et al. IMpower010: Overall Survival Interim Analysis of a Phase III Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care in Resected NSCLC. 2022 WCLC abstr PL03.09.
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