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进军中国!辉瑞超 20 亿美元引进 PROTAC 今日申报临床

2022-08-04 20:18:47本文来源: Avadel Pharmaceuticals

8 月 4 日,辉瑞引进的 ER 靶向口服 PROTAC 新药 ARV-471(辉瑞代号:PF-07850327)首次在中国申报临床。

这是全球进展最快的一款 PROTAC 药物,由该领域先驱 Arvinas 公司开发。辉瑞在去年 7 月以 6.5 亿美元预付款 + 潜在高达 14 亿美元的里程碑付款达成战略性全球合作,将其收入囊中。

来自:CDE 官网

ARV-471 的结构已经公布:

ARV-471 药物发现
来自:Arvinas 官网

据 Insight 数据库显示,该药的临床开发始于 2019 年 8 月。首项 I/II 期临床在 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌末线患者中评估 ARV-471 药或联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的安全性、PK/PD 及初步抗肿瘤活性。临床数据已经陆续披露。

ARV-471 临床开发历程(截至 2022.8.4)
来自:Insight 数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/)

入组患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗,80% 接受过氟维司群治疗,78% 接受过既往化疗。 2021 年 12 月的 SABCS 大会上更新的具体据如下:

  1. Enrollment:ARV-471 在 CDK4/6 抑制剂预处理的患者中显示出抗肿瘤活性,47 名入组患者的临床受益率 (CBR) 为 40%。

  2. Efficacy:在 38 名患者中,3 名患者表现出确认的部分反应 (PR),14 名患者仍在持续接受治疗,其中 2 名患者持续治疗超过 18 个月。

  3. Safety:ARV-471 继续表现出良好的耐受性。尚未观察到剂量限值毒性(DLT)。在 60 名患者中,37% 有 1 级治疗相关不良事件(TRAE),57% 有 ≤ 2 级 TRAE,最常见的 TRAE 是恶心 (29%)、疲劳 (20%) 和呕吐 (10%)。四名患者有六次可能与 ARV-471 相关的 3 级 TRAE,包括:持续 1 天的头痛、单次无症状淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和无症状 QTc 延长以及活检后静脉栓塞。静脉栓塞患者是唯一因 TRAE 停用 ARV-471 的 3 级患者。因恶心 TRAE 导致 ARV-471 剂量从 500mg 降至 400mg。

  4. ER Degradation:在所有剂量中都可见 89% 的 ER 降解。

  5. Pharmacokinetics:ARV-471被证明血浆暴露量呈剂量相关的增加(30mg~500mg),导致血浆稳态 Cmax 和 AUC24 超出临床前乳腺癌模型中与肿瘤回缩有关的暴露量。

就目前数据来看,ARV-471 最大的优势就是可口服,且其安全性目前最高剂量尚未观察到 DLT。Arvinas 表示,2022 年度预计启动转移性乳腺癌治疗的 3 期研究,包括单一疗法和联合疗法。同时也预计启动 ARV-471 的另外两项试验,包括一项与everolimus (依维莫司)联合治疗 2L/3L 转移性乳腺癌的 1b 期联合试验,以及一项用于早期乳腺癌的 2 期辅助疗法试验。

ARV-471 临床研究
来自:Arvinas 官网

在乳腺癌领域,在以氟维司群为首的 SERD 之后,靶向 ER 通路新药研发的两个热门在研方向是口服 SERD 和 PROTAC。

ERa 结构、配体诱导构象和代表性配体结构概述
DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112689

据 Insight 数据库显示,全球靶向降解 ER 的 6 个 PROTAC 项目中,当前仅 2 个进入临床开发,除了 ARV-471 以外,还有 AI 公司冰洲石生物的 AC0682AC0682 在 2021 年 9 月获 FDA 批准并启动 I 期临床(登记号:NCT05080842),并在同年 12 月完成了 I 期临床首例患者给药;国内在今年 1 月份申报临床。

ER 靶向 PROTAC 全球新药
来自:Insight 数据库网页版

此外,恒瑞也开发了 ER 靶向 PROTAC。在恒瑞已公开专利中,化合物 12 的结构与 ARV-471 较为相似。


放眼到 PROTAC 赛道,国内布局 PROTAC 项目的企业暂时还不多,不过已经有多家企业搭建 PROTAC 平台,除恒瑞外还有信达、石药等企业。而已经进入临床的国产 PROTAC 新药目前靶点上以 BTK 为首,后续方向可能和国际上集中于 ER 和 AR 的方向区域接近

来自:恒瑞 2021 研发日

2021 年 1 月,海思科首先在国内申报了 PROTAC 产品 HSK29116 ,靶向 BTK 靶点。这项临床申请在 4 月份获批,同月海思科即启动了国际多中心临床试验,针对复发或难治性(R/R)B 细胞恶性肿瘤,国内计划入组 86 人,国际计划入组 126 人。

HSK29116 方面可通过特异性结合 BTK 直接抑制 BTK 活性;另一方面能诱导 BTK 泛素化标记,通过蛋白酶体途径将其降解,从而阻断 BCR 信号通路的传递,抑制 B 细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖,起到双重抗肿瘤作用。

海思科 HSK29116 开发时光轴(Insight)
来自:Insight 数据库网页版

开拓药业也在 2021 年 1 月申报了 PROTAC 项目,仅比海思科晚几天。开拓药业的 PROTAC 项目 GT20029 凝胶靶向雄激素受体(AR),已经在 2021 年 6 月启动临床,针对痤疮和雄激素性秃发7 月 28 日,GT20029 已经完成了 I 期临床试验完成首批受试者给药。

GT20029 全球开发关键节点
来自:Insight 数据库网页版

百济神州的 BTK 靶向 PROTAC 新药 BGB-16673 去年 12 月在国内获批临床,该药来自于百济神州的 CDAC 平台(Chimeric Degradation Activating Compound Platform),旨在通过对 BTK 的靶向降解克服现有 BTK 抑制剂的 C481S 耐药。今年 2 月,该药已经在国内启动临床(登记号:CTR20220399

BGB-16673 各适应症研发进度
来自:Insight 数据库网页版

如今,全球进展最快的 PROTAC 项目还处于临床 I/II 期,意味着早布局的企业还有希望在这一领域抢占先机,积累优势。从数据中可以清晰看到,几家国内 PROTAC 领先企业都在 IND 和早期临床阶段就采取了全球开发策略,在国内外几乎同步推进,国内新药国际化底色也是愈发浓厚。


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编辑:加一
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