2022-08-04 20:18:47本文来源: Insight数据库
8 月 4 日，辉瑞引进的 ER 靶向口服 PROTAC 新药 ARV-471（辉瑞代号：PF-07850327）首次在中国申报临床。这是全球进展最快的一款 PROTAC 药物，由该领域先驱 Arvinas 公司开发。辉瑞在去年 7 月以 6.5 亿美元预付款 + 潜在高达 14 亿美元的里程碑付款达成战略性全球合作，将其收入囊中。据 Insight 数据库显示，该药的临床开发始于 2019 年 8 月。首项 I/II 期临床在 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌末线患者中评估 ARV-471 单药或联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的安全性、PK/PD 及初步抗肿瘤活性。临床数据已经陆续披露。ARV-471 临床开发历程（截至 2022.8.4）来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）入组患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，80% 接受过氟维司群治疗，78% 接受过既往化疗。在 2021 年 12 月的 SABCS 大会上更新的具体数据如下：- Enrollment：ARV-471 在 CDK4/6 抑制剂预处理的患者中显示出抗肿瘤活性，47 名入组患者的临床受益率 (CBR) 为 40%。
- Efficacy：在 38 名患者中，3 名患者表现出确认的部分反应 (PR)，14 名患者仍在持续接受治疗，其中 2 名患者持续治疗超过 18 个月。
- Safety：ARV-471 继续表现出良好的耐受性。尚未观察到剂量限值毒性（DLT）。在 60 名患者中，37% 有 1 级治疗相关不良事件（TRAE），57% 有 ≤ 2 级 TRAE，最常见的 TRAE 是恶心 (29%)、疲劳 (20%) 和呕吐 (10%)。四名患者有六次可能与 ARV-471 相关的 3 级 TRAE，包括：持续 1 天的头痛、单次无症状淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和无症状 QTc 延长以及活检后静脉栓塞。静脉栓塞患者是唯一因 TRAE 停用 ARV-471 的 3 级患者。因恶心 TRAE 导致 ARV-471 剂量从 500mg 降至 400mg。
- ER Degradation：在所有剂量中都可见 89% 的 ER 降解。
- Pharmacokinetics：ARV-471被证明血浆暴露量呈剂量相关的增加（30mg~500mg），导致血浆稳态 Cmax 和 AUC24 超出临床前乳腺癌模型中与肿瘤回缩有关的暴露量。
就目前数据来看，ARV-471 最大的优势就是可口服，且其安全性目前最高剂量尚未观察到 DLT。Arvinas 表示，2022 年度预计启动转移性乳腺癌治疗的 3 期研究，包括单一疗法和联合疗法。同时也预计启动 ARV-471 的另外两项试验，包括一项与everolimus （依维莫司）联合治疗 2L/3L 转移性乳腺癌的 1b 期联合试验，以及一项用于早期乳腺癌的 2 期辅助疗法试验。在乳腺癌领域，在以氟维司群为首的 SERD 之后，靶向 ER 通路新药研发的两个热门在研方向是口服 SERD 和 PROTAC。DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112689据 Insight 数据库显示，全球靶向降解 ER 的 6 个 PROTAC 项目中，当前仅 2 个进入临床开发，除了 ARV-471 以外，还有 AI 公司冰洲石生物的 AC0682。AC0682 在 2021 年 9 月获 FDA 批准并启动 I 期临床（登记号：NCT05080842），并在同年 12 月完成了 I 期临床首例患者给药；国内在今年 1 月份申报临床。此外，恒瑞也开发了 ER 靶向 PROTAC。在恒瑞已公开专利中，化合物 12 的结构与 ARV-471 较为相似。放眼到 PROTAC 赛道，国内布局 PROTAC 项目的企业暂时还不多，不过已经有多家企业搭建 PROTAC 平台，除恒瑞外还有信达、石药等企业。而已经进入临床的国产 PROTAC 新药目前靶点上以 BTK 为首，后续方向可能和国际上集中于 ER 和 AR 的方向区域接近。2021 年 1 月，海思科首先在国内申报了 PROTAC 产品 HSK29116 散，靶向 BTK 靶点。这项临床申请在 4 月份获批，同月海思科即启动了国际多中心临床试验，针对复发或难治性（R/R）B 细胞恶性肿瘤，国内计划入组 86 人，国际计划入组 126 人。HSK29116 一方面可通过特异性结合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断 BCR 信号通路的传递，抑制 B 细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。海思科 HSK29116 开发时光轴（Insight）开拓药业也在 2021 年 1 月申报了 PROTAC 项目，仅比海思科晚几天。开拓药业的 PROTAC 项目 GT20029 凝胶靶向雄激素受体（AR），已经在 2021 年 6 月启动临床，针对痤疮和雄激素性秃发。7 月 28 日，GT20029 已经完成了 I 期临床试验完成首批受试者给药。百济神州的 BTK 靶向 PROTAC 新药 BGB-16673 去年 12 月在国内获批临床，该药来自于百济神州的 CDAC 平台（Chimeric Degradation Activating Compound Platform），旨在通过对 BTK 的靶向降解克服现有 BTK 抑制剂的 C481S 耐药。今年 2 月，该药已经在国内启动临床（登记号：CTR20220399）如今，全球进展最快的 PROTAC 项目还处于临床 I/II 期，意味着早布局的企业还有希望在这一领域抢占先机，积累优势。从数据中可以清晰看到，几家国内 PROTAC 领先企业都在 IND 和早期临床阶段就采取了全球开发策略，在国内外几乎同步推进，国内新药国际化底色也是愈发浓厚。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn免费试用 Insight 数据库
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