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勿以辩说为必然：I/O 新贵 NKG2A 抗体首个临床三期失败

2022-08-02 19:24:20本文来源: Insight数据库

昨天看到 Innate 官宣，与 AZ 合作的 NKG2A 抗体 Monalizumab，在与西妥昔单抗联用治疗复发难治转移头颈鳞癌（r/m SCCHN）、也是该靶点全球首个三期临床 INTERLINK-1 试验中，因未能达到有效性终点而失败。

http://www.innate-pharma.com/media/all-press-releases/innate-pharma-provides-update-astrazeneca-sponsored-interlink-1-phase-3-study

作为 I/O 的又一个潜在希望（我为什么要说「又」字），而且是 NK 细胞上的免疫检查点，在 18/19 左近的几年还是颇有些声势。

https://www.nature.com/articles/s41568-018-0096-2

NKG2 家族是一类兼具抑制性和激动性的复杂受体，属于 C 类凝集素，可以与细胞表面的 CD94 形成二聚体，在免疫检查点抑制剂领域有一定潜力。NKG2A 是其家族中的抑制性受体，主要表达在 NK 细胞和 CD8+ αβ T 细胞的一个亚群中，HLA-E 是 NKG2A-CD94 二聚物的主要配体、在人体大多数组织中表达，与 NKG2A 的相互作用可以抑制 NK 细胞和 T 细胞的激活。

HLA-E 是一种非经典的 MHC Ib 类分子，在结合来自经典 MHC I 类分子 HLA-A/B/C/G 的信号肽后，形成稳定的折叠物。这种载肽的 HLA-E 是 NKG2A-CD94 二聚体的唯一配体，结合会导致 NKG2A 中基于细胞质免疫受体酪氨酸的抑制性基序磷酸化，从而导致抑制性信号的传导，抑制来自激活性受体的竞争信号。

https://www.nature.com/articles/s41571-019-0182-8

多种肿瘤细胞的 HLA-E 高表达，而肿瘤浸润的 NK 细胞和 CD8+T 细胞的 NKG2A 高表达，使得肿瘤细胞形成免疫逃逸，这个逻辑与 CTLA-4 和 PD-1 以降的免疫检查点抑制剂高度一致。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.014

接下来就是十分丝滑的一套操作，既然 NKG2A 与 HLA-E 这对免疫检查点抑制剂与肿瘤的免疫逃逸有关，经过研究证实，发现 NKG2A-CD94 阳性的 TIL 与多种肿瘤患者的预后有关，肿瘤组织中 CD8+ T 细胞上的 NKG2A 高表达，且耗竭 TIL 比其他 T 细胞表达水平更高，等等。各种细胞和动物层面的依据都指向 NKG2A 有可能成为下一个成药靶点，甚至一度有大佬认为这可能是第三成功的免疫检查点。

‍DOI: 10.1186/s40425-019-0761-3

Monalizumab 作为第一个进入临床阶段的 NKG2A 抗体，命运也十分坎坷。最初这是 Innate Pharma 与 Novo Nordisk 之间始于 2006 年的一揽子合作开发项目之一，NN 最初是用于自免领域，做了挺大的 RA 患者一期之后，证明了比较好的安全性，然而有效性不怎么样，就 2014 年初用白菜价把全部权利扔回给了 Innate。

http://www.innate-pharma.com/media/all-press-releases/innate-pharma-acquires-full-rights-anti-nkg2a-checkpoint-inhibitor-novo-nordisk/s

Innate 拿到以后立即转向肿瘤，而且在买回全部权利后仅时隔一年，2015 年上半年就大价钱卖给了 AZ，包括单药和与当时尚未获批的 Durvalumab 联用的全球权利，总包$1.275b = $250m upfront + $1,025m milestone，外加 double digit royalty 以及 Innate 保留了 50% 的欧洲利润分成。

http://www.innate-pharma.com/media/all-press-releases/innate-pharma-and-astrazeneca-announce-global-co-development-and-commercialisation-agreement-iph2201-immuno-oncology

AZ 拿到货的头几年还是挺把 Monalizumab 当块宝的，而随着临床进展的浮沉，对这款资产的重视程度也出现肉眼可见的过山车走势：前两年只是作为一个普通的 pipeline 列于附件；2018 年 ESMO 上发布头颈癌二期数据之后，首次在年报正文靠前位置露脸，在 pipeline highlights 里作为 Durvalumab 重要的 life-cycle management 之一；2019 年更是到达信心之巅，直接在年报里位列 IO Pipeline 之首；2020 年就显著回落，年报里被挤到一个 pipeline across cancers 靠后的小角落里；2021 年单药治疗头颈癌二期失败后，就已经彻底不提作为单药的地位，年报里只能作为众多不起眼的 NSCLC 联用方案之一了。

那我们就不妨来从头审视一下这款资产的临床探索之路吧。

在早期的适应症探索阶段，Innate 尝试过血液瘤、卵巢癌和结直肠癌等，虽然对安全性有不错的验证，但有效性实在一般，后来也就都没太多提及，AZ 入手的主要看点还是头颈癌初期不错的 POC 数据以及更星辰大海的 NSCLC。

2018 年 AACR 上，Mona+Cetux 联用治疗铂类进展后的 r/m SCCHN 患者的 I/II 期初步结果公布，在 26 例可评价有效性的患者中，8PR+14SD，与之相比 Cetux 单药对此类患者的响应率只有 13%。

http://www.innate-pharma.com/sites/default/files/iph2201_mona_cetux_poster_clinic_bat_1.pdf

2018 年 ESMO 上，Mona+Cetux 的 II 期结果正式公布，在一共 40 例患者中，所有人都使用过铂类、42% 使用过 PD-1、12% 使用过 Cetux，ORR 为 27.5%（1CR+10PR），mDOR 为 5.6 个月，mPFS 为 5.0 个月，mOS 为 10.3 个月，纸面上比 PD-(L)1 以及 Cetux 单药治疗 2L SCCHN 的数据都要好一大截，这给予 AZ 巨大的信心来源（在 ESMO 之后 3 天公告扩大与 Innate 的合作、包括拿下 Mona 的全部肿瘤权利）。

http://www.innate-pharma.com/sites/default/files/181022esmo_invest_call_vfinal.pdf

趁着兴奋劲上来了，就莽了一波单药的 r/m SCCHN 的 II 期临床，结果当场挂掉，26 例患者全都不响应。

https://www.ejcancer.com/article/S0959-8049(21)00593-1/fulltext#relatedArticles

2021 年 ESMO I/O 分会上，Mona+Cetux+Durva 三药联用治疗 1L r/m SCCHN 的 II 期结果公布，在 40 例患者中，ORR 为 32.5%（3CR+10PR）、mPFS 为 6.9 个月，作为三药的毒性虽然不低但看起来也还说得过去（48% 的 G3/4 TRAE）

https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-immuno-oncology-congress/monalizumab-cetuximab-and-durvalumab-in-first-line-treatment-of-recurrent-or-metastatic-squamous-cell-carcinoma-of-the-head-and-neck-r-m-scchn

2021 年 ESMO 上，Durva 与 Mona 或 CD73 抗体 Oleclumab 联用，与 Durva 单药相比，能有效延缓进展和提升响应率，其中 Durva+Mona 组与 Durva 单药组对照，ORR 为 36% vs 18%，10 个月 PFS 比率为 72.7% vs 39.2%，疾病进展或死亡风险下降 35%。当然对 PD-L1 的预后有这样的提升很有意义，联用对于 NKG2A 的机制也有更进一步验证，但从商业上，这样的 add-on 角色即便是用于 NSCLC，也很难造就一款重磅药物，何况 Durva 本身在 PD-(L)1 里面的咖位也并不怎么够分量。

https://www.astrazeneca.com/content/dam/az/Investor_Relations/events/20210920_ESMO_2021_IR_Presentation.pdf

接着就是最近的噩耗，2020 年启动的 Mona+Cetux 治疗 SCCHN 的 III 期临床 INTERLINK-1 试验，两年后彻底崩了。

综上所述，NKG2A 这个曾经被寄予一定希望的下一代免疫检查点乃至肿瘤免疫的选手，很明显还远未达到如 LAG-3/TIGIT 这种成熟程度。这也就不难理解，国际上除了 AZ 真金白银花几亿美元砸出点水花以外，其余应者寥寥，也就 BMS 和 Servier、外加中国公司怀越生物，各有一个进入临床 I 期的管线而已。

这又一次印证了我个人的一种朴 (tou) 素 (lan) 的观点，对于一个具有广阔市场的潜在靶点，如果经过一段时间，国际大药企们重金下场的不多（AZ 对 Mona 下注也就$1bn 的总包、差不多刚够「重金」的心理线），那一定意味着有某些不确定性尚未克服（虽然我并不知道具体有什么难度）。当然，不确定不意味着先行者就不能创造奇迹，但至少要对早期这些看起来有理有据令人信服的说法格外谨慎。

发散一点，想到《大决战》里俊如兄与总长扯皮时引用的三句兵法（虽与原文有别）：「勿以军众而轻敌，勿以独见而违众，勿以辩说为必然」。

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