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志健金瑞第二代 RET 抑制剂 APS03118 获批临床

2022-07-25 18:15:16本文来源: 广州白云山医药集团股份有限公司



2022 年 7 月 21 日,北京志健金瑞生物医药科技有限公司自主研发的创新药——第二代 RET 抑制剂 APS03118,其临床试验申请正式获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准。APS03118 拟用于携带 RET 阳性不可切除的局部晚期或转移性实体瘤成人患者的治疗。

 

图片来源:CDE 官网


RET 蛋白是一种膜受体酪氨酸激酶,RET 基因的突变和融合可以导致 RET 信号通路过度激活,从而导致肿瘤的发生和发展,RET 异常激活是多种肿瘤的关键驱动因素。


目前靶向 RET 药物较少,仅有第一代 RET 抑制剂塞普替尼(Selpercatinib)和普拉替尼(Pralsetinib)附条件批准上市,这两种药物均已发生耐药并导致患者疾病进展,且尚未有药物解决 RET 耐药突变问题,存在巨大未满足的临床需求。

 

图片来源:Clin Cancer Res 2020;26:6102-11


APS03118 是拥有完全自主知识产权的小分子药物,是一种新型强效、高选择性的第二代 RET 抑制剂。APS03118 通过选择性抑制 RET 蛋白,阻断 RET 蛋白下游的信号通路(包含 RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT 等),从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和分化。


临床前研究显示,APS03118 作用机理明确,体内外生物学活性一致。据了解,第一代 RET 抑制剂耐药机制主要为溶剂前沿突变 (SFMs)RET G810R/S/C,此外还包括屋顶突变 RET L730I/M、守门员突变 RET V804M/L/E 和铰链突变 RET Y806 H。APS03118 对上述耐药突变均具有较好的抑制效果,尤其在溶剂前沿突变 G810R 小鼠异种移植模型中具有显著的抑瘤效果,APS03118 治疗组给予 30 mg/kg 显示出高达 90% 抑瘤率,并且耐受性良好。


APS03118 在 468 种激酶选择性实验中对其它激酶几乎没有抑制作用,对 RET 具有高度选择性,具有副作用小和安全性高的特点。APS03118 在小鼠脑肿瘤模型中具有强效抑瘤活性,APS03118 治疗组肿瘤完全消退,小鼠存活率为 100%, 意味该产品可能对脑转移肿瘤患者有治疗优势,这也提示其具有广泛的临床应用前景。



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