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针对 HER2 低表达乳腺癌，Enhertu 新适应症有望年内获 FDA 批准！国内进展如何？

2022-07-25 18:15:16本文来源: Insight数据库

7 月 25 日，阿斯利康和第一三共宣布 HER2 ADC 药物 Enhertu（DS-8201）的新适应症上市申请（sBLA）获美国 FDA 受理并授予优先审评资格，用于先前接受过一次前线治疗的不可切除或转移性 HER2 低表达（IHC 1+ 或 IHC2+/ISH 阴性）乳腺癌患者。

据阿斯利康新闻稿，该项申请的 PDUFA 决定日期在 2022 年 Q4，也就是说，今年年内这一重磅适应症就将在美国获批上市。而就在 6 月 22 日和 27 日，两家公司也已经分别向欧盟 EMA 和日本 PMDA 递交了 HER2 低表达乳腺癌适应症上市申请，基于 2022 ASCO 中刚刚发布结果的 DESTINY-Breast04 研究（简称 DB04，下同）。

如若获批，Enhertu 将重新定义晚期/转移性乳腺癌的治疗现状，使 HER2 表达更低的患者群体也能从抗 HER2 治疗当中获益。

来自：阿斯利康官网

Enhertu 如何一步步脱颖而出、成为 ADC 领域最闪亮的明星？后续针对乳腺癌以及其他癌种，Enhertu 又有怎样的临床布局？在中国，Enhertu 的研发进度如何，各项适应症何时能够上市？借这次 FDA 上市受理，Insight 将简单梳理。

从 HER2 阳性到 HER2 低表达

从三线治疗到辅助治疗

Enhertu 最早由第一三共开发，2015 年 9 月在美国和日本首次启动 I 期临床，迄今已经在 ClinicalTrails.gov 登记了 43 项临床试验，包括 10 项 III 期临床。试验地点遍布全球各地，为各主流监管机构的申报奠定了基础，带来了超过 40 个国家的获批。

Enhertu 临床试验地图

来自：Insight 数据库全球新药模块

2019 年 3 月 28 日，阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议，以首付款 13.5 亿美元 + 潜在里程碑 55.5 亿美元的金额大手笔获得 DS-8201；同年 12 月，基于 DESTINY-Breast01 研究，该药在美国获得 FDA 批准上市，用于三线及以后 HER2 阳性乳腺癌，商品名为 Enhertu，后续又基于 DESTINY-Gastric01 研究获批了第 2 项适应症，用于局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌。在日本，Enhertu 的首项批准发生在 2020 年 3 月，EMA 则在 2021 年 1 月。

第一三共和阿斯利康针对 Enhertu 的医药交易

来自：Insight 数据库全球新药模块

据 Insight 数据库显示，Enhertu 至少发布了 20 项重要临床试验结果，其中 III 期临床结果包括 DB03 和 DB04。头对头前代 HER2 ADC、罗氏的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla®，T-DM1）的 DB03 研究，研究者评估的 mPFS 高达 25.1 个月（95%CI，22.1-NE），远远超出了 T-DM1 的 7.2 个月（95%CI，6.8-8.3），一度引起轰动。后续针对 HER2 低表达乳腺癌的 DB04 研究数据的公布又重新定义了 HER2 阳性乳腺癌的诊疗新标准。可以说，每次 Enhertu 关键临床结果的发布，都带来了颠覆性的效果，使这款 ADC 新药一步步登顶，成为同领域最闪耀的一颗星。

Enhertu 已公布 III 期临床结果

来自：Insight 数据库临床试验结果模块

据阿斯利康资料，在乳腺癌患者中约 20% 患者为 HER2 阳性（IHC 3+），50% 的患者为 HER2 低表达（IHC 2+/IHC 1+），15-30% 的患者 HER2 极低表达（0 ＜ IHC ＜ 1+），5 - 20% 的患者为 HER2 阴性。

乳腺癌中的 HER2 表达

来自：阿斯利康 2022 ASCO 资料

以往的 HER2 标准疗法仅能覆盖到 HER2 阳性患者，而 Enhertu 将适应症拓展到 HER2 低表达人群之后，意味着乳腺癌领域约 50% 此前不能在 HER2 靶向疗法中获益的患者从此有了新的治疗方案，这不仅对患者而言是一大福音，对企业而言也较其他 HER2 靶向疗法拥有更大的市场空间。

第一三共已经针对 Enhertu 构建了治疗版图，覆盖到乳腺癌领域 HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗，逐渐取代既往标准疗法，实现 HER2 靶向治疗的制霸；而在乳腺癌之后，胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等其他 HER2 高表达癌种都是 Enhertu 的攻克目标。

Enhertu 临床开发计划来自：第一三共研发日（2021.12.15）

论及 HER2 阳性乳腺癌，除已获批的三线及二线适应症之外，一线治疗方面的 III 期临床 DESTINY-Breast09 也已经在 2021 年 2 月启动。该项研究旨在评估单药或联合帕妥珠单抗针对这一群体的疗效，目标是取代当前化疗+曲妥珠+帕妥珠的标准疗法。

而在辅助/新辅助治疗方面，布局则更为细致。早在 2020 年末，第一三共就启动了评估 Enhertu 相较于 T-DM1 用于新辅助治疗之后未达到 pCR 的高风险 HER2 阳性患者（即 post-neoadjuvant）的 III 期临床试验 DESTINY-Breast05 研究，这一患者群体目前标准疗法仅有化疗；2021 年下半年又针对 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant）的 DESTINY-Breat11 研究。辅助治疗相较于新辅助治疗的布局稍迟，目前其 III 期临床也在计划中。

HER2 低表达乳腺癌现在还是内分泌疗法联用 CDK4/6i 和化疗二分天下。Enhertu 目标是替代化疗，基于 DB-04 研究，Enhertu 已经实现了 HER2 靶向疗法前所未有的成就。除此之外，DB-06 研究同样针对 HER2 低表达患者的治疗，不过前者针对化疗之后进展的群体，不计 HR 表达状态；而后者针对的是 HR+ 化疗无效（Chemo Naive）的群体。

HER2 低表达 HR- 乳腺癌一线治疗方面，Enhertu 联用阿斯利康的 PD-L1 单抗度伐利尤单抗，正在一项 1b/2 期临床 BEGONIA 研究中探索。与 HER2 阳性乳腺癌适应症开发步调一致，Enhertu 攻略 HER2 低表达乳腺癌辅助/新辅助疗法的第一站是 post-neoadjuvant 疗法，目前 3 期临床已经箭在弦上。

Enhertu 针对 HER2 低表达乳腺癌的临床试验布局

*按时间顺序，从下至上分别为：DB04、DB06、BEGONIA 研究

来自：Insight 数据库全球新药模块

从以上布局当中，可以清晰看出，第一三共与阿斯利康 Enhertu 在乳腺癌领域的布局是非常全面的，如若能继续保持目前的优势数据，那么留给同靶点 ADC 药物的空间已经非常狭窄了。

在乳腺癌之后，第一三共还将探索 Enhertu 在胃癌（GC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）中的疗效。

Enhertu 除乳腺癌之外的适应症开发甘特图

*仅统计 III 期临床及以上

来自：Insight 数据库全球新药模块

国内已递交上市申请

3 月 21 日，Enhertu 在中国的上市申请获 CDE 受理，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。4 月，CDE 又接连授予了该药突破性疗法认定和优先审评资格。目前其上市申请仍在新报任务队列审评中，有望在今年 Q4 至明年 Q1 获批。点此查看/订阅受理号>>JXSS2200011

Enhertu 国内上市申请审评状态