7 月 25 日,阿斯利康和第一三共宣布 HER2 ADC 药物 Enhertu(DS-8201)的新适应症上市申请(sBLA)获美国 FDA 受理并授予优先审评资格,用于先前接受过一次前线治疗的不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC 1+ 或 IHC2+/ISH 阴性)乳腺癌患者。
据阿斯利康新闻稿,该项申请的 PDUFA 决定日期在 2022 年 Q4,也就是说,今年年内这一重磅适应症就将在美国获批上市。而就在 6 月 22 日和 27 日,两家公司也已经分别向欧盟 EMA 和日本 PMDA 递交了 HER2 低表达乳腺癌适应症上市申请,基于 2022 ASCO 中刚刚发布结果的 DESTINY-Breast04 研究(简称 DB04,下同)。
如若获批,Enhertu 将重新定义晚期/转移性乳腺癌的治疗现状,使 HER2 表达更低的患者群体也能从抗 HER2 治疗当中获益。
来自:阿斯利康官网
Enhertu 如何一步步脱颖而出、成为 ADC 领域最闪亮的明星?后续针对乳腺癌以及其他癌种,Enhertu 又有怎样的临床布局?在中国,Enhertu 的研发进度如何,各项适应症何时能够上市?借这次 FDA 上市受理,Insight 将简单梳理。
从 HER2 阳性到 HER2 低表达
从三线治疗到辅助治疗
Enhertu 最早由第一三共开发,2015 年 9 月在美国和日本首次启动 I 期临床,迄今已经在 ClinicalTrails.gov 登记了 43 项临床试验,包括 10 项 III 期临床。试验地点遍布全球各地,为各主流监管机构的申报奠定了基础,带来了超过 40 个国家的获批。
Enhertu 临床试验地图
来自:Insight 数据库全球新药模块
2019 年 3 月 28 日,阿斯利康与第一三共签订全球合作开发和商业化协议,以首付款 13.5 亿美元 + 潜在里程碑 55.5 亿美元的金额大手笔获得 DS-8201;同年 12 月,基于 DESTINY-Breast01 研究,该药在美国获得 FDA 批准上市,用于三线及以后 HER2 阳性乳腺癌,商品名为 Enhertu,后续又基于 DESTINY-Gastric01 研究获批了第 2 项适应症,用于局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部(GEJ)腺癌。在日本,Enhertu 的首项批准发生在 2020 年 3 月,EMA 则在 2021 年 1 月。
第一三共和阿斯利康针对 Enhertu 的医药交易
来自:Insight 数据库全球新药模块
据 Insight 数据库显示,Enhertu 至少发布了 20 项重要临床试验结果,其中 III 期临床结果包括 DB03 和 DB04。头对头前代 HER2 ADC、罗氏的恩美曲妥珠单抗(Kadcyla®,T-DM1)的 DB03 研究,研究者评估的 mPFS 高达 25.1 个月(95%CI,22.1-NE),远远超出了 T-DM1 的 7.2 个月(95%CI,6.8-8.3),一度引起轰动。后续针对 HER2 低表达乳腺癌的 DB04 研究数据的公布又重新定义了 HER2 阳性乳腺癌的诊疗新标准。可以说,每次 Enhertu 关键临床结果的发布,都带来了颠覆性的效果,使这款 ADC 新药一步步登顶,成为同领域最闪耀的一颗星。
Enhertu 已公布 III 期临床结果
来自:Insight 数据库临床试验结果模块
据阿斯利康资料,在乳腺癌患者中约 20% 患者为 HER2 阳性(IHC 3+),50% 的患者为 HER2 低表达(IHC 2+/IHC 1+),15-30% 的患者 HER2 极低表达(0 < IHC < 1+),5 - 20% 的患者为 HER2 阴性。
乳腺癌中的 HER2 表达
来自:阿斯利康 2022 ASCO 资料
以往的 HER2 标准疗法仅能覆盖到 HER2 阳性患者,而 Enhertu 将适应症拓展到 HER2 低表达人群之后,意味着乳腺癌领域约 50% 此前不能在 HER2 靶向疗法中获益的患者从此有了新的治疗方案,这不仅对患者而言是一大福音,对企业而言也较其他 HER2 靶向疗法拥有更大的市场空间。
第一三共已经针对 Enhertu 构建了治疗版图,覆盖到乳腺癌领域 HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗,逐渐取代既往标准疗法,实现 HER2 靶向治疗的制霸;而在乳腺癌之后,胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等其他 HER2 高表达癌种都是 Enhertu 的攻克目标。
Enhertu 临床开发计划 来自:第一三共研发日(2021.12.15)
论及 HER2 阳性乳腺癌,除已获批的三线及二线适应症之外,一线治疗方面的 III 期临床 DESTINY-Breast09 也已经在 2021 年 2 月启动。该项研究旨在评估单药或联合帕妥珠单抗针对这一群体的疗效,目标是取代当前化疗+曲妥珠+帕妥珠的标准疗法。
而在辅助/新辅助治疗方面,布局则更为细致。早在 2020 年末,第一三共就启动了评估 Enhertu 相较于 T-DM1 用于新辅助治疗之后未达到 pCR 的高风险 HER2 阳性患者(即 post-neoadjuvant)的 III 期临床试验 DESTINY-Breast05 研究,这一患者群体目前标准疗法仅有化疗;2021 年下半年又针对 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗(neoadjuvant)的 DESTINY-Breat11 研究。辅助治疗相较于新辅助治疗的布局稍迟,目前其 III 期临床也在计划中。
HER2 低表达乳腺癌现在还是内分泌疗法联用 CDK4/6i 和化疗二分天下。Enhertu 目标是替代化疗,基于 DB-04 研究,Enhertu 已经实现了 HER2 靶向疗法前所未有的成就。除此之外,DB-06 研究同样针对 HER2 低表达患者的治疗,不过前者针对化疗之后进展的群体,不计 HR 表达状态;而后者针对的是 HR+ 化疗无效(Chemo Naive)的群体。
HER2 低表达 HR- 乳腺癌一线治疗方面,Enhertu 联用阿斯利康的 PD-L1 单抗度伐利尤单抗,正在一项 1b/2 期临床 BEGONIA 研究中探索。与 HER2 阳性乳腺癌适应症开发步调一致,Enhertu 攻略 HER2 低表达乳腺癌辅助/新辅助疗法的第一站是 post-neoadjuvant 疗法,目前 3 期临床已经箭在弦上。
Enhertu 针对 HER2 低表达乳腺癌的临床试验布局
*按时间顺序,从下至上分别为:DB04、DB06、BEGONIA 研究
来自:Insight 数据库全球新药模块
从以上布局当中,可以清晰看出,第一三共与阿斯利康 Enhertu 在乳腺癌领域的布局是非常全面的,如若能继续保持目前的优势数据,那么留给同靶点 ADC 药物的空间已经非常狭窄了。
在乳腺癌之后,第一三共还将探索 Enhertu 在胃癌(GC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)中的疗效。
Enhertu 除乳腺癌之外的适应症开发甘特图
*仅统计 III 期临床及以上
来自:Insight 数据库全球新药模块
国内已递交上市申请
3 月 21 日,Enhertu 在中国的上市申请获 CDE 受理,用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。4 月,CDE 又接连授予了该药突破性疗法认定和优先审评资格。目前其上市申请仍在新报任务队列审评中,有望在今年 Q4 至明年 Q1 获批。点此查看/订阅受理号>>JXSS2200011
Enhertu 国内上市申请审评状态
来自:Insight 数据库申报进度模块
据 Insight 数据库显示,Enhertu 目前在中国已经登录有 10 项临床,其中包括 8 项 III 期临床,登记时间自 2019 年 8 月至 2022 年 3 月,均为国际多中心临床试验的中国部分。中国区域的临床研究与 RCT 接轨,将支持着后续更多适应症的国内申报。
Enhertu 在中国登记的 III 期临床试验