2022-07-13 20:00:49本文来源: Insight数据库
今天早上，NMPA 发布公告批准了先声药业的 CDK4/6 抑制剂「注射用曲拉西利」在中国上市，用于化疗骨髓保护。据 Insight 数据库显示，这款新药 2021 年 12 月才申报上市，如今仅 7 个月就获得批准，速度相当快（>>点此回顾审评历程）。曲拉西利（Trilaciclib）是先声药业在 2020 年 8 月以总计 1.7 亿美元从 G1 Therapeutics 引进的产品，是全球首个且唯一具有全面骨髓保护功效的药物，曾获 FDA 突破性疗法认定和优先审评资格，并于 2021 年 2 月在美国获批上市（商品名：COSELA™）。目前已上市的其他 CDK4/6 抑制剂不具备此种骨髓保护作用，在 CDK4/6 抑制剂的红海竞争中，曲拉西利以全新机制和独特适应症杀出重围，成为 CDK4/6 抑制剂在骨髓保护领域的 First-in-class。
另辟蹊径，首个用于骨髓抑制保护的 CDK4/6 抑制剂化疗是最基础的肿瘤治疗手段，然而骨髓抑制这一常见的副作用会造成患者感染、贫血、自发性出血、休克甚至是死亡，严重降低患者的生活质量，缩短生存时间。针对该种副作用，临床上仍需要更有效的疗法和预防手段。作为一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂，曲拉西利可以将骨髓中的造血干/祖细胞等暂时地阻滞在细胞周期的 G1 期，让细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤。2021 年 2 月，曲拉西利 获 FDA 批准上市。这项批准基于 3 项双盲、安慰剂对照 II 期临床试验，共纳入 235 例广泛期小细胞肺癌患者，接受抗肿瘤治疗的同时分别随机接受曲拉西利或者安慰剂治疗，其中化疗方案分别为依托泊苷+卡铂一线治疗、依托泊苷+卡铂+阿替利珠单抗一线治疗、拓扑替康二/三线治疗。曲拉西利针对小细胞肺癌患者的 3 项 II 期临床数据结果显示，曲拉西利降低 49% 的严重中性粒细胞减少发生率（发生率 63% VS 14%），减少了集落刺激因子的使用率（67% VS 35%）。而在出现严重中性粒细胞减少的患者中，接受曲拉西利治疗的患者症状持续时间也更短。此外，针对三阴乳腺癌患者，G1 Therapeutics 也开展了临床试验，目前也有相应临床结果公布。在国内，根据 Insight 数据库，自 2020 年 8 月先声引进这款产品之后，同年 11 月即提交临床申请，迄今已经获批 3 项临床试验申请，并且启动了曲拉西利针对小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌三项适应症的 III 期临床试验。2021 年 6 月 2 日曲拉西利在海南博鳌乐城医疗先行区开出了首张处方，完成了对广泛期小细胞肺癌患者（ES-SCLC）的首次临床给药，在海南博鳌乐城先行区开展的真实世界研究为该产品在中国的早日落地累积了真实世界证据。2021 年 11 月 29 日，先声药业宣布其用于骨髓保护的 CDK4/6 抑制剂注射用曲拉西利（Trilaciclib）已向 NMPA 递交新药上市申请 并获受理。今日获批之后，曲拉西利成为国内企业获批的第 2 款 CDK4/6 抑制剂，不过适应症与其他同靶点产品的差异性，上市后不必面对 CDK4/6 靶点领域的激烈竞争。据 Insight 数据库 显示，已有 21 个国内企业的 CDK4/6 项目已经进入临床开发当中。进展最快的是恒瑞的达尔西利（Dalpiciclib），去年 12 月已经获批上市；5 款新药紧随其后，已经进入 III 期临床，来自四环制药、复星医药、必贝特医药、贝达药业和正大天晴。此外，嘉和生物的 Lerociclib 和先声药业的曲拉西利都引进自 G1 Therapeutics。这家公司的管线聚焦围绕 CDK 家族，而两家国内企业引进的项目各有差异性，前者旨在成为潜在最佳的 CDK4/6 抑制剂，而后者则剑指差异化适应症。GB491（Lerociclib）的引进时间略早于曲拉西利，嘉和生物在 2020 年 6 月以 600 万美元首付款 + 4000 万美元开发和商业里程碑付款获得了这款药物在除日本外的亚太地区的开发和商业化权益。先声药业的创新药开发在 2021 年之后不断取得新进展。从商业化角度看，去年下半年首款国产 PD-L1 单抗刚刚获批上市，其商业化权益属于先声；从临床开发角度，先声 2021 年度新增 10 款创新药首次申报临床，出现显著峰值，同年共有 4 款新药新启动临床研究，而 2022 至今仅仅半年，也有 3 款新药进入临床开发阶段。2021 年 10 月 21 日，Insight 数据库显示，先声药业启动了 SIM1910-09 的临床试验，用于急性重症缺血性卒中并发脑水肿。临床试验详情SIM1910-09 即 SIM-307，是一款 First-in-class 小分子水通道蛋白 4（AQP4）抑制剂，先声在 2019 年 11 月从 Aeromics 公司获得了这款产品的大中华区权益。这是国内首款也是目前唯一一款进入临床的 AQP4 抑制剂，2018 年在美国开展的 I 期临床数据显示，SIM-307 的血药浓度、代谢等参数均达预期，安全性和耐受性良好，未见任何药物相关严重副作用。脑水肿（Cerebral Edema）是一种脑内水分增加导致脑容积增大的病理现象，发病范围很广，但缺乏特异性治疗手段。脑水肿形成不可逆的脑损伤，加重残疾甚至致命。然而目前尚无特别明确的针对脑水肿机理的治疗药物。水通道蛋白 4（AQP4）在脑组织水运输和正常生理调节代谢中起关键作用，并参与多类脑损伤所引起的脑水肿形成和消退。选择性调节 AQP4 的表达有望预防、减少和控制卒中引发的脑水肿，加速卒中后期恢复，提高愈后神经功能。2021 年 10 月 21 日，先声申报了自主研发的新一代可透脑雌激素受体降解剂（SERD）SIM0270（SCR-6852），用于治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌，这是先声 10 月申报的第 2 款新药项目。值得注意的是，先声对这款新药进行了差异化创新，使之相较于其他 SERD 药物具有更高的血脑屏障通透性，可针对乳腺癌脑转移人群。在 2021 年 AACR 上，先声已经发布了SIM0270 的临床前数据。在动物试验中，SIM0270 的脑血比（脑部的药物浓度相对血液的药物浓度的比值）较在研同类化合物高 4~10 倍；在 ER+乳腺癌脑原位模型上，SIM0270 组小鼠的脑部肿瘤显著缩小，生存期延长，进一步验证 SIM0270 具备应用于乳腺癌脑转移患者的潜力。2021 年 11 月 17 日，先声药业宣布与中国科学院上海药物研究所等就抗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）新药开发达成项目合作。候选分子具有成为新一代口服新冠特效药的潜力，对包括德尔塔毒株在内的多种新冠变异毒株均有很强的抑制作用。根据协议安排，先声药业将获得抗冠状病毒候选新药SIM0417 系列在全球开发、生产及商业化的独家权利。3CL 蛋白酶是新冠药物开发的热门靶点，结构高度保守，不会随着变异而变化。SIM0417 针对 SARS-CoV-2 病毒复制必须的关键蛋白酶 3CL，在临床前动物模型上显示了良好的抗病毒活性和安全性。由于该蛋白酶的高度保守性，SIM0417 对多种新冠变异株包括高传染性的德尔塔株有很强的抑制作用。据 Insight 数据库 显示，SIM0417 最初于 2022 年 3 月已经获批临床，4 月初公示启动临床，5 月 12 日就已经启动了 II/III 期临床，联合利托那韦治疗轻至中度 COVID-19 成人患者（NCT05373433），进展飞快。
最知名的同靶点药物当属辉瑞的 Paxlovid （奈玛特韦 + 利托那韦），其中奈玛特韦就是一款 3CL 抑制剂。而利托那韦作为逆转录病毒药物，可减缓 3CL 蛋白酶抑制剂的代谢或分解，从而使其在体内以更高浓度保持更长时间的活性。先声药业的SIM0417 也采取了同样的联合用药方式，已登记的 4 项临床试验中除 I 期临床外均为 SIM0417 + 利托那韦联合用药。这 4 项临床共计纳入 882 例患者。SIM0417 已登记临床试验（可点击图片放大查看）内容来自：先声药业官微，G1 Therapeutics 官网，Insight 数据库免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。
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