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百家药企进军双抗!康方新药获批之后,国产双抗谁将夺魁?

2022-07-01 19:07:16本文来源: Insight数据库


最近几年,我国 ADC 药物研发接连掀起热潮。随着技术优势的逐渐凸显,BD 项目频频发生,包括荣昌生物、礼新医药、科伦药业等都进行过 license out 交易。另一方面,国产双抗药物的研发也同样迎来巨大的变化。


2022 年 4 月 7 日,和铂医药宣布与阿斯利康就其自主研发的 CLDN18.2 x CD3 双特异性抗体(HBM7022)的开发与商业化达成全球对外授权协议,并获得超 3.25 亿美元的授权费用。


值得注意的是,这是国内双抗药物的首个出海授权项目,极具里程碑意义。


6 月 23 日,中国生物制药发布公告称,其全资附属公司 invoX Pharma 将以约 1.61 亿美元(约合 10.83 亿人民币)的全现金交易收购从事双抗/多抗开发的纳斯达克上市公司 F-star


这是今年以来国内首笔对海外 Biotech 上市公司的跨境收购,也是中生制药入局双抗赛道、走向国际化的重大战略布局。


6 月 29 日,NMPA 发布公告,附条件批准了康方生物的 PD-1/CTLA4 双特异性抗体「卡度尼利单抗」,用于治疗宫颈癌。


这是首款获批上市的国产双抗,也是全球首款获批的基于 PD-1 的双特异性抗体,标志着国产双抗新药走进商业化时代。


近日,在智翔金泰披露的科创板 IPO 招股书中,明确列出了两个被终止的重大研发项目:处于 II 期临床研发中的 PD-L1 单抗 GR1405、处于 I 期临床研发中的 EGFR 单抗 GR1401,之所以终止的原因是 PD-1/PD-L1 通路单抗药物竞争激烈,尽管损失合计达到 2.12 亿元。


实际上,这已经不是国内药企发生的第一起主动放弃单抗研发项目的事件,也绝不会是最后一起。


万事万物贵在联想。如果将以上事件串联起来,不难发现:当下我国双抗药物研发如火如荼的背后,存在着极具思考意义的底层逻辑。



国内单抗市场现状:

同质化严重,竞争激烈


过去,PD-1/PD-L1 作为肿瘤免疫治疗最热门的靶点,一直备受创新药企追捧。针对 PD-1 和 PD-L1 等靶点的单抗形式的免疫检查点抑制剂,成为了主要的肿瘤免疫治疗手段之一。


归其原因,在于免疫检查点抑制剂(PD-1、PD-L1、CTLA-4 等)相比手术、放疗、化疗等传统的肿瘤治疗方法,有更显著的临床优势。


对比来看,手术切除主要针对早期肿瘤患者,但对已发生肿瘤转移的没有效果,肿瘤病人生存率较低;放疗和化疗毒副作用大,治疗同时会严重损伤病人的造血系统和免疫系统,均有其局限性。



相较之下,肿瘤免疫治疗则是通过激发机体免疫系统,增强自身抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤瘤细胞,被认为是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的治疗手段。


从作用机制上看,以君实生物的特瑞普利单抗为例,当 PD-1 在肿瘤细胞表面结合 PD-L1/PD-L2,T 细胞便接收抑制剂信号。透过 PD-1 及其配体抑制致使 T 细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗 PD-1 单克隆抗体之设计乃为阻止 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 结合,从而使 T 细胞的功能恢复。


PD-1 单抗作用机制

资料来源:君实生物官网


不过,从市场角度看,由于以往国内创新药企单纯采用 me-too 策略布局同质化适应症,如今随着越来越多 PD-1/PD-L1 单抗陆续上市,市场竞争变得愈发激烈。


据 Insight 数据库显示,目前国内已有 9 款 PD-1 单抗(2 款外资 + 7 款国产)和 4 款 PD-L1 单抗(2 款外资 + 2 款国产)获批上市还有 5 款同类新药正在上市申报,使赛道愈发拥挤。论及临床研发阶段,国内还有 43 个 PD-1/PD-L1 单抗,其中 13 个品种处于 Ⅲ 期临床阶段,激烈程度不言而喻。


国内 PD-1/L1 单抗(含复方)最高进度分布

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


另外,经过这几年多次医保谈判后,单抗市场进入了「以价换量」的销售模式。


2019 年,信达生物的信迪利单抗被成功纳入医保目录,年治疗费用从 28 万元降到 9.67 万元,价格降幅达到 64%。


2020 年,君实生物、恒瑞医药、百济神州的三款 PD-1 单抗更是以平均 78% 的降幅全部纳入医保,年治疗费用直接降到 5 万元。


2021 年,君实、百济、信达的 PD-1 单抗新增适应症分别以 8.9%、33%、62% 的价格降幅进入医保,年治疗费用分别降至 3.44 万元、5.03 万元、3.74 万元。


可以预见,随着未来国内单抗赛道涌入更多新玩家,获批更多同质化适应症,一场场「疯狂」的价格战已在所难免。


国产 PD-1 单抗医保谈判情况

Insight 数据库整理



高效低毒,

双抗能否 1+1>2 ?



随着单抗赛道变得越发拥挤、竞争激烈,创新药企纷纷将战略布局转向了技术优势、临床疗效更显著的双抗药物研发上。


虽然单抗的临床优势比传统的肿瘤治疗方法更显著,但在某些情况下,单抗针对人类疾病的治疗也具有一定的局限性。


大多数人类疾病是复杂的,通常由多种不同的机制驱动,这些疾病的治疗需要同时从不止一个信号通路入手。例如,在治疗需要同时阻断多种信号通路的肿瘤、自身免疫疾病时,以及治疗高突变率的病毒时,都需要结合多个抗原位点,这是单一单抗所不能实现的功能。


为了解决单抗在治疗过程中的局限性,在当前临床治疗中主要采取了两种策略:要么通过单抗与其他药物的联用实现多信号通路阻断,要么开发双特异性抗体,以期实现只用一种药物达到甚至超过药物联用的效果。


双抗与单抗对比

资料来源:Nature Review,中信建投


对比来看,虽然单抗+单抗联合用药相比单抗单药治疗表现出了更好的缓解率,但毒性也大。


以纳武单抗(Nivo)联合伊匹木单抗(Ipi)为例,相比纳武单抗,在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等 8 个子类中体现出总体缓解率(ORR)方面的优势:黑色素瘤(58% VS 44%),肾细胞癌(40% VS 22%),非小细胞肺癌(43% VS 23%)。


可与此同时,联合用药相比单药,在不良反应上也更高:以一线黑色素瘤治疗为例,Nivo+Ipi 的治疗方式,对比 Nivo、Ipi 单药,治疗相关不良反应(96% VS 86% VS 86%),3 级以上不良反应(59% VS 22% VS 28%),因毒性不耐受终止治疗比例(40% VS 13% VS 15%)。在结直肠癌和肾细胞癌中也有相同的结果。



但是,对比单药以及单抗联合,双抗却展现出了缓解率高和毒性小的双重优势。


疗效方面,以宫颈癌的治疗为例,康方生物的双抗 AK104(PD-1xCLTA-4),客观缓解率优于 Agenus 的 PD-1 单药、PD-1+CTLA-4 的联合,以及 BMS 的 PD-1 单药,和 PD-1、CTLA-4 单抗的联合。


毒性方面,理论上双抗可以通过设计使得毒性更低。例如,识别 PD-L1 的单抗,PD-L1 在肿瘤细胞表面表达,CTLA-4 在免疫细胞表面表达。通过设计使得双抗分子对 PD-L1 的亲和力远大于 CTLA-4 的亲和力,该双抗富集于肿瘤微环境中,在正常细胞/组织外的影响力小,在肿瘤细胞微环境中的影响力大,大大降低了脱靶毒性。



总体而言,对比其他单抗、单抗联用,双抗表现出高的有效性、更低的耐药性、新功能赋予的更广的适用范围、以及较单抗联用预期更低的毒性,因而被誉为「下一代抗体药物」。


另外,由于双抗功能更强(同时结合两个抗原或表位)、结构更加多元,因此可以细分出 7 种作用机制,分为 T 细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等。


目前,前 6 种双抗广泛应用于肿瘤相关治疗中,而第 7 种双抗目前仅应用于血友病的治疗中,由于对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。




百家药企进军双抗,

谁将率先突围?


如前文所述,按照作用机制、结构分类,可以形成多种不同功能双抗。由于每一类型双抗的构建都基于不同的技术平台,因此在双抗开发中最基础、最为核心的技术是双抗平台的搭建,也就是所谓的「单抗看靶点,双抗看平台」。


目前,国内很多药企已经开发出很多较为成熟的双抗平台,例如药明生物 WuXiBody 平台、金斯瑞 SMABody 平台、友芝友生物 YBODY 平台、健能隆 ITab 平台、岸迈生物 FIT-Ig 平台、康宁杰瑞 CRIB 平台、康方生物 Tetrabody 平台等。


从临床试验开展情况来看,根据 Insight 数据库,近年来全球双特异性抗体临床试验开展数量呈现出逐年增长趋势,热门靶点集中在 CD3、PD-L1、PD-1、EGFR、HER-2。从靶点组合来看,CD19×CD3、CD20×CD3、PD-L1×TGFβ、HER2×CD3 等组合涉及的研发项目数量较多,适应症集中在乳腺癌、多发性骨髓瘤、胃癌、非小细胞肺癌等领域。


近 7 年双特异性抗体项目增长趋势


全球双特异性抗体靶点分布

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


从获批情况看,目前全球已有 8 款获批上市的双特异性抗体。罗氏的 CD20/CD3 T 细胞衔接双特异性抗体 Lunsumio(Mosunetuzumab)是全球首款上市的 CD20/CD3 双抗2022 年 6 月 8 日获得欧盟有条件上市批准,为第 7 款;而最近期获批的则是国内康方生物的卡度尼利单抗。


全球已上市双抗药物

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来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


国内方面,根据 Insight 数据库统计,目前国内已有超过 150 家企业进军该领域,涉及 320 个新药。论及速度,康方生物走在最前列,康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药等企业紧随其后;论及项目数,则由信达拔得头筹,石药集团也有 5 个临床阶段新药。


先知先觉者往往能够率先突围而出,享受先行者红利。目前进展最快的是康方生物的卡度尼利单抗(PD-1×CTLA-4,Cadonilimab,研发代号;AK104),本周刚刚获批,用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者;康宁杰瑞 KN046 的非小细胞肺癌、胸腺癌等适应症处于关键临床,有望于 2022 年递交上市申请。


从研发进度看,国内处于 Ⅲ 临床的双抗药物包括:康宁杰瑞的 KN046(PD-L1×CTLA-4)、康方生物的 Ivonescimab(PD-1×VEGF,研发代号:AK112)、百济神州的注射用 ZW25(zanidatamab,HER2×HER2)、凌腾生物的卡妥索单抗(CD3×EpCAM)、恒瑞医药的 SHR-1701(PD-L1×TGF-βRII)。


国内处于 III 期临床的双抗新药

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


尾声

总结来看,在单抗赛道越发拥挤、竞争激烈的当下,临床优势更为显著、研发成果喜报频传的双抗,正在成为带动未来生物医药行业格局发生变化的主流技术。

拥有双抗药物研发进度靠前的康方生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药等药企,也将会获得市场的极大关注。


参考资料
1.《光大证券-君实生物-688180-投资价值分析报告:致力于源头创新,探索药物最大可及性》
2.《安信证券-生物医药行业创新药研究框架之双抗行业分析:新兴技术,进入高速发展期》
3.《国联证券-双抗行业报告:「1X1」》1+1 的升级,下一代抗体药物》


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作者:粽哥2025
编辑:加一
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