百家药企进军双抗！康方新药获批之后，国产双抗谁将夺魁？

最近几年，我国 ADC 药物研发接连掀起热潮。随着技术优势的逐渐凸显，BD 项目频频发生，包括荣昌生物、礼新医药、科伦药业等都进行过 license out 交易。另一方面，国产双抗药物的研发也同样迎来巨大的变化。

2022 年 4 月 7 日，和铂医药宣布与阿斯利康就其自主研发的 CLDN18.2 x CD3 双特异性抗体（HBM7022）的开发与商业化达成全球对外授权协议，并获得超 3.25 亿美元的授权费用。

值得注意的是，这是国内双抗药物的首个出海授权项目，极具里程碑意义。

6 月 23 日，中国生物制药发布公告称，其全资附属公司 invoX Pharma 将以约 1.61 亿美元（约合 10.83 亿人民币）的全现金交易收购从事双抗/多抗开发的纳斯达克上市公司 F-star。

这是今年以来国内首笔对海外 Biotech 上市公司的跨境收购，也是中生制药入局双抗赛道、走向国际化的重大战略布局。

6 月 29 日，NMPA 发布公告，附条件批准了康方生物的 PD-1/CTLA4 双特异性抗体「卡度尼利单抗」，用于治疗宫颈癌。

这是首款获批上市的国产双抗，也是全球首款获批的基于 PD-1 的双特异性抗体，标志着国产双抗新药走进商业化时代。

近日，在智翔金泰披露的科创板 IPO 招股书中，明确列出了两个被终止的重大研发项目：处于 II 期临床研发中的 PD-L1 单抗 GR1405、处于 I 期临床研发中的 EGFR 单抗 GR1401，之所以终止的原因是 PD-1/PD-L1 通路单抗药物竞争激烈，尽管损失合计达到 2.12 亿元。

实际上，这已经不是国内药企发生的第一起主动放弃单抗研发项目的事件，也绝不会是最后一起。

万事万物贵在联想。如果将以上事件串联起来，不难发现：当下我国双抗药物研发如火如荼的背后，存在着极具思考意义的底层逻辑。

国内单抗市场现状：

同质化严重，竞争激烈

过去，PD-1/PD-L1 作为肿瘤免疫治疗最热门的靶点，一直备受创新药企追捧。针对 PD-1 和 PD-L1 等靶点的单抗形式的免疫检查点抑制剂，成为了主要的肿瘤免疫治疗手段之一。

归其原因，在于免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4 等）相比手术、放疗、化疗等传统的肿瘤治疗方法，有更显著的临床优势。

对比来看，手术切除主要针对早期肿瘤患者，但对已发生肿瘤转移的没有效果，肿瘤病人生存率较低；放疗和化疗毒副作用大，治疗同时会严重损伤病人的造血系统和免疫系统，均有其局限性。

相较之下，肿瘤免疫治疗则是通过激发机体免疫系统，增强自身抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤瘤细胞，被认为是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的治疗手段。

从作用机制上看，以君实生物的特瑞普利单抗为例，当 PD-1 在肿瘤细胞表面结合 PD-L1/PD-L2，T 细胞便接收抑制剂信号。透过 PD-1 及其配体抑制致使 T 细胞免疫失能并因此阻断抗肿瘤反应。抗 PD-1 单克隆抗体之设计乃为阻止 PD-1 与 PD-L1/PD-L2 结合，从而使 T 细胞的功能恢复。

PD-1 单抗作用机制

资料来源：君实生物官网

不过，从市场角度看，由于以往国内创新药企单纯采用 me-too 策略布局同质化适应症，如今随着越来越多 PD-1/PD-L1 单抗陆续上市，市场竞争变得愈发激烈。

据 Insight 数据库显示，目前国内已有 9 款 PD-1 单抗（2 款外资 + 7 款国产）和 4 款 PD-L1 单抗（2 款外资 + 2 款国产）获批上市，还有 5 款同类新药正在上市申报，使赛道愈发拥挤。论及临床研发阶段，国内还有 43 个 PD-1/PD-L1 单抗，其中 13 个品种处于 Ⅲ 期临床阶段，激烈程度不言而喻。

国内 PD-1/L1 单抗（含复方）最高进度分布

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

另外，经过这几年多次医保谈判后，单抗市场进入了「以价换量」的销售模式。

2019 年，信达生物的信迪利单抗被成功纳入医保目录，年治疗费用从 28 万元降到 9.67 万元，价格降幅达到 64%。

2020 年，君实生物、恒瑞医药、百济神州的三款 PD-1 单抗更是以平均 78% 的降幅全部纳入医保，年治疗费用直接降到 5 万元。

2021 年，君实、百济、信达的 PD-1 单抗新增适应症分别以 8.9%、33%、62% 的价格降幅进入医保，年治疗费用分别降至 3.44 万元、5.03 万元、3.74 万元。

可以预见，随着未来国内单抗赛道涌入更多新玩家，获批更多同质化适应症，一场场「疯狂」的价格战已在所难免。

国产 PD-1 单抗医保谈判情况

Insight 数据库整理

高效低毒，

双抗能否 1+1＞2 ？

随着单抗赛道变得越发拥挤、竞争激烈，创新药企纷纷将战略布局转向了技术优势、临床疗效更显著的双抗药物研发上。

虽然单抗的临床优势比传统的肿瘤治疗方法更显著，但在某些情况下，单抗针对人类疾病的治疗也具有一定的局限性。

大多数人类疾病是复杂的，通常由多种不同的机制驱动，这些疾病的治疗需要同时从不止一个信号通路入手。例如，在治疗需要同时阻断多种信号通路的肿瘤、自身免疫疾病时，以及治疗高突变率的病毒时，都需要结合多个抗原位点，这是单一单抗所不能实现的功能。

为了解决单抗在治疗过程中的局限性，在当前临床治疗中主要采取了两种策略：要么通过单抗与其他药物的联用实现多信号通路阻断，要么开发双特异性抗体，以期实现只用一种药物达到甚至超过药物联用的效果。

双抗与单抗对比

资料来源：Nature Review，中信建投

对比来看，虽然单抗+单抗联合用药相比单抗单药治疗表现出了更好的缓解率，但毒性也大。

以纳武单抗（Nivo）联合伊匹木单抗（Ipi）为例，相比纳武单抗，在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等 8 个子类中体现出总体缓解率（ORR）方面的优势：黑色素瘤（58% VS 44%），肾细胞癌（40% VS 22%），非小细胞肺癌（43% VS 23%）。

可与此同时，联合用药相比单药，在不良反应上也更高：以一线黑色素瘤治疗为例，Nivo+Ipi 的治疗方式，对比 Nivo、Ipi 单药，治疗相关不良反应（96% VS 86% VS 86%），3 级以上不良反应（59% VS 22% VS 28%），因毒性不耐受终止治疗比例（40% VS 13% VS 15%）。在结直肠癌和肾细胞癌中也有相同的结果。

但是，对比单药以及单抗联合，双抗却展现出了缓解率高和毒性小的双重优势。

疗效方面，以宫颈癌的治疗为例，康方生物的双抗 AK104（PD-1xCLTA-4），客观缓解率优于 Agenus 的 PD-1 单药、PD-1+CTLA-4 的联合，以及 BMS 的 PD-1 单药，和 PD-1、CTLA-4 单抗的联合。

毒性方面，理论上双抗可以通过设计使得毒性更低。例如，识别 PD-L1 的单抗，PD-L1 在肿瘤细胞表面表达，CTLA-4 在免疫细胞表面表达。通过设计使得双抗分子对 PD-L1 的亲和力远大于 CTLA-4 的亲和力，该双抗富集于肿瘤微环境中，在正常细胞/组织外的影响力小，在肿瘤细胞微环境中的影响力大，大大降低了脱靶毒性。

总体而言，对比其他单抗、单抗联用，双抗表现出高的有效性、更低的耐药性、新功能赋予的更广的适用范围、以及较单抗联用预期更低的毒性，因而被誉为「下一代抗体药物」。

另外，由于双抗功能更强（同时结合两个抗原或表位）、结构更加多元，因此可以细分出 7 种作用机制，分为 T 细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等。

目前，前 6 种双抗广泛应用于肿瘤相关治疗中，而第 7 种双抗目前仅应用于血友病的治疗中，由于对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。

百家药企进军双抗，

谁将率先突围？

如前文所述，按照作用机制、结构分类，可以形成多种不同功能双抗。由于每一类型双抗的构建都基于不同的技术平台，因此在双抗开发中最基础、最为核心的技术是双抗平台的搭建，也就是所谓的「单抗看靶点，双抗看平台」。

目前，国内很多药企已经开发出很多较为成熟的双抗平台，例如药明生物 WuXiBody 平台、金斯瑞 SMABody 平台、友芝友生物 YBODY 平台、健能隆 ITab 平台、岸迈生物 FIT-Ig 平台、康宁杰瑞 CRIB 平台、康方生物 Tetrabody 平台等。

从临床试验开展情况来看，根据 Insight 数据库，近年来全球双特异性抗体临床试验开展数量呈现出逐年增长趋势，热门靶点集中在 CD3、PD-L1、PD-1、EGFR、HER-2。从靶点组合来看，CD19×CD3、CD20×CD3、PD-L1×TGFβ、HER2×CD3 等组合涉及的研发项目数量较多，适应症集中在乳腺癌、多发性骨髓瘤、胃癌、非小细胞肺癌等领域。

近 7 年双特异性抗体项目增长趋势

全球双特异性抗体靶点分布

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

从获批情况看，目前全球已有 8 款获批上市的双特异性抗体。罗氏的 CD20/CD3 T 细胞衔接双特异性抗体 Lunsumio（Mosunetuzumab）是全球首款上市的 CD20/CD3 双抗，2022 年 6 月 8 日获得欧盟有条件上市批准，为第 7 款；而最近期获批的则是国内康方生物的卡度尼利单抗。

全球已上市双抗药物

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来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

国内方面，根据 Insight 数据库统计，目前国内已有超过 150 家企业进军该领域，涉及 320 个新药。论及速度，康方生物走在最前列，康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药等企业紧随其后；论及项目数，则由信达拔得头筹，石药集团也有 5 个临床阶段新药。

先知先觉者往往能够率先突围而出，享受先行者红利。目前进展最快的是康方生物的卡度尼利单抗（PD-1×CTLA-4，Cadonilimab，研发代号；AK104），本周刚刚获批，用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者；康宁杰瑞 KN046 的非小细胞肺癌、胸腺癌等适应症处于关键临床，有望于 2022 年递交上市申请。

从研发进度看，国内处于 Ⅲ 临床的双抗药物包括：康宁杰瑞的 KN046（PD-L1×CTLA-4）、康方生物的 Ivonescimab（PD-1×VEGF，研发代号：AK112）、百济神州的注射用 ZW25（zanidatamab，HER2×HER2）、凌腾生物的卡妥索单抗（CD3×EpCAM）、恒瑞医药的 SHR-1701（PD-L1×TGF-βRII）。

国内处于 III 期临床的双抗新药