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行业报告丨抗体偶联药物(ADC):繁荣中的隐忧(免费下载)

2022-06-29 15:34:14本文来源: Insight数据库


2020 - 2021 年期间,全球接连有 6 款 ADC 药物获批,我国首个原创 ADC 药物爱地希亦在同期上市。这类有着「魔术子弹」之称的创新药物在经历百年探索后迎来了全面爆发。


为了帮助广大同行详尽了解 ADC 药物的前世今生和市场情况以及国内 ADC 企业的发展态势和管线布局,丁香园 Insight 数据库特别推出重磅报告《抗体偶联药物(ADC)报告:繁荣中的隐忧》,文末提供报告全文免费下载



肿瘤治疗领域的「魔术子弹」

ADC 药物通过连接子将单抗和毒性药物小分子偶联而成,一方面其抗体部分会特异性地识别肿瘤靶细胞表面的抗原,具有「精确制导」作用,另一方面药物通过细胞内吞作用进入细胞后,毒性药物分子被释放,发挥毒性作用导致「细胞杀伤」。
 

由上可知,靶点、抗体,偶联方式,毒素及连接子是影响 ADC 药物有效性和安全性的关键要素。围绕这些关键要素,ADC 药物已完成了三次技术迭代,其主要评价指标均有不同程度的进步与改善。


技术的不断进步成为拓展 ADC 市场的强劲引擎。由于 ADC 药物最早在美国上市,因此这里也是其最大市场。据统计,从 2016 年到 2020 年,美国 ADC 市场销售额从 3.28 亿美元增长到 14.7 亿美元,复合年增长率为 45%。欧洲和日本市场也保持着高于行业平均水平的年复合增长率。


对于其未来市场空间,Nature Reviews Drug Discovery 曾在 2021 年刊文表示,到 2026 年,目前已上市 ADC 药物的全球销售额将超过 164 亿美元,而且这一数字在 2026 年之后有望进一步增长。


不同 ADC 药物开发思路各有千秋

迄今为止,全球范围内陆续获批上市的 ADC 药物已达到 14 款之多。罗氏 Kadcyla 和武田制药 Adcetris 等凭借其先发优势和过人疗效,成功跻身于「重磅炸弹药物」的行列,另有四款 ADC 药物的年销售额亦突破了 2 亿美元。国产 ADC 药物爱地希在 2021 年上市当年也取得 8400 万人民币销售额的亮眼成绩。

这 14 款药物在细胞毒素、靶点和连接子类型上各具特色,也体现出不同的开发思路。综合来看,在细胞毒素方面,有 7 款药物选择了微管蛋白抑制剂,其中有 5 款是 MMAE;靶点方面,有 3 款是 HER2,有 2 款是 CD22;连接子方面,大多数 ADC 药物选择了可剪切的方式。


就研发思路而言,一些药企选择选择通过筛选不同靶点的抗体,采用已经临床验证的连接子+细胞毒素。这种思路相对稳妥,成药可能性更大,例如 Seagen 开发的 mc-Val-Cit-PAB+MMAE ( Vedotin 结构) 已经应用于 Adcetris、Polivy、Padcev、爱地希、Tivdak 等多款 ADC 药物上。但采用这一开发思路时,需要特别注意专利问题。

另一些药企在开发时采用了相同的靶点,但对细胞毒素和连接子进行了改进。这一思路风险较大,但收益也更多,可以说成则 Best-in-class,败则前期投入有可能血本无归。

阿斯利康/第一三共的 Enhertu 是这一思路下的正面案例。该药物的抗体部分选用曲妥珠单抗,毒素是自研的伊沙替康衍生物 DXd,连接子采用 mc-GGFG 四肽连接子。在与 Kadcyla 对比的头对头临床试验中,Enhertu 显示出更佳疗效,并获 NCCN 指南推荐成为 HER2 阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。

但遵循同样开发思路的百奥泰并未得到期待中的收获,该公司采用 Batansine(一种美登素衍生物)作为毒素开发的 HER2 ADC(BAT8001)和 Trop2 ADC(BAT8003)双双遭遇失败,前期投入的 2.9 亿费用也成为沉没成本。


ADC 药物的繁荣态势方兴未艾

鉴于 ADC 药物在肿瘤等疾病的治疗中展现出极佳的应用前景,现已成为抗体药物研发的新热门方向。国内 ADC 药物的发展也不遑多让,同样呈现出方兴未艾的繁荣态势。


国内现已有多款 ADC 产品上市,既有国际药企的罗氏 Kadcyla、武田制药 Adcetris 和辉瑞 Besponsa,也有国内药企的荣昌生物爱地希和云顶新耀 Trodelvy。在 ADC 开发进度方面,国内药企进入到申请临床阶段的有 3 个,批准临床 7 个,I 期 33 个,I/II 期 6 个,II 期 7 个,III 期 8 个,适应证以实体瘤和血液肿瘤为主。


除此之外,ADC 相关交易自 2020 年起就不断有重磅新闻传出。例如荣昌生物向 Seagen 许可爱地希,最高交易额可达 26 亿美金,创海外授权记录。多禧生物也在今年 6 月和杨森制药达成合作,将为杨森制药提供其独有 ADC 创新平台。双方将合作开发新型 ADC 药物。强生创新旗下的投资公司也对多禧生物进行了股权投资。云顶新耀通过 License in 获得 Trodelvy 的在东亚和东南亚(日本除外)的独家许可,实现了 Trodelvy 在国内的快速上市。


国内 ADC 行业的隐忧不容忽视

在 ADC 药物的研发与上市不断高歌猛进之际,不能不看到其背后尚有隐忧存在。相较第一三共、Seagen、ImmunoGen 等企业,国内 ADC 公司还没有自研的改进毒素+连接子技术平台或自研的偶联技术在临床验证成功的案例,缺乏核心平台技术的成功。

另外,政策面上,国家药监局药品审评中心去年 7 月发布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法(征求意见稿)》中指出,在开发肿瘤新药时,「要与最新的、最佳的治疗方案方案进行对比研究,而不是以往旧传统治疗方案进行研究」。这意味着在《办法》落地之后,开发 ADC 药物要更加注意适应症的选择。

面对这些挑战,国内一些企业正在积极行动起来。以荣昌生物为例,爱地希在成功获批胃癌和尿路上皮癌等适应证的同时,还积极拓展 HER2 低表达乳腺癌、胆道癌以及联合用药等应用和相应的专利布局。公司在连接子和细胞毒素方面也进行了相应的研究,力图拥有具备自主知识产权的毒素&连接子技术平台。


乐普生物在 ADC 领域也有很多吸睛表现,公司主要通过「并购+引进」的方式布局 ADC 业务。2018 年 7 月通过收购上海美雅珂公司而获得 ADC 产品管线,并通过美雅珂继续开展 ADC 研发及合作开发业务,还从 Synaffix 引进了 GlycoConnect 等定点偶联相关技术平台。


当下,ADC 药物正处于快速发展通道中,其适应症也得到了大范围的拓展。中国药企积极投身于这一赛道的同时,同时也面临着难以回避的短板。

丁香园  Insight 数据库出品的《抗体偶联药物(ADC)报告:繁荣中的隐忧》为您全面梳理了 ADC 药物的竞争格局和国内 ADC 行业的发展现状。欲了解给更多报告详情,可免费下载报告全文,同时观看由丁香园 Insight 数据库高级医药信息分析师郑嘉锡老师对报告的详细讲解



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编辑:加一
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