2020 - 2021 年期间，全球接连有 6 款 ADC 药物获批，我国首个原创 ADC 药物爱地希亦在同期上市。这类有着「魔术子弹」之称的创新药物在经历百年探索后迎来了全面爆发。
为了帮助广大同行详尽了解 ADC 药物的前世今生和市场情况以及国内 ADC 企业的发展态势和管线布局，丁香园 Insight 数据库特别推出重磅报告《抗体偶联药物（ADC）报告：繁荣中的隐忧》，文末提供报告全文免费下载。
ADC 药物通过连接子将单抗和毒性药物小分子偶联而成，一方面其抗体部分会特异性地识别肿瘤靶细胞表面的抗原，具有「精确制导」作用，另一方面药物通过细胞内吞作用进入细胞后，毒性药物分子被释放，发挥毒性作用导致「细胞杀伤」。由上可知，靶点、抗体，偶联方式，毒素及连接子是影响 ADC 药物有效性和安全性的关键要素。围绕这些关键要素，ADC 药物已完成了三次技术迭代，其主要评价指标均有不同程度的进步与改善。技术的不断进步成为拓展 ADC 市场的强劲引擎。由于 ADC 药物最早在美国上市，因此这里也是其最大市场。据统计，从 2016 年到 2020 年，美国 ADC 市场销售额从 3.28 亿美元增长到 14.7 亿美元，复合年增长率为 45%。欧洲和日本市场也保持着高于行业平均水平的年复合增长率。对于其未来市场空间，Nature Reviews Drug Discovery 曾在 2021 年刊文表示，到 2026 年，目前已上市 ADC 药物的全球销售额将超过 164 亿美元，而且这一数字在 2026 年之后有望进一步增长。迄今为止，全球范围内陆续获批上市的 ADC 药物已达到 14 款之多。罗氏 Kadcyla 和武田制药 Adcetris 等凭借其先发优势和过人疗效，成功跻身于「重磅炸弹药物」的行列，另有四款 ADC 药物的年销售额亦突破了 2 亿美元。国产 ADC 药物爱地希在 2021 年上市当年也取得 8400 万人民币销售额的亮眼成绩。这 14 款药物在细胞毒素、靶点和连接子类型上各具特色，也体现出不同的开发思路。综合来看，在细胞毒素方面，有 7 款药物选择了微管蛋白抑制剂，其中有 5 款是 MMAE；靶点方面，有 3 款是 HER2，有 2 款是 CD22；连接子方面，大多数 ADC 药物选择了可剪切的方式。就研发思路而言，一些药企选择选择通过筛选不同靶点的抗体，采用已经临床验证的连接子+细胞毒素。这种思路相对稳妥，成药可能性更大，例如 Seagen 开发的 mc-Val-Cit-PAB+MMAE ( Vedotin 结构) 已经应用于 Adcetris、Polivy、Padcev、爱地希、Tivdak 等多款 ADC 药物上。但采用这一开发思路时，需要特别注意专利问题。另一些药企在开发时采用了相同的靶点，但对细胞毒素和连接子进行了改进。这一思路风险较大，但收益也更多，可以说成则 Best-in-class，败则前期投入有可能血本无归。阿斯利康/第一三共的 Enhertu 是这一思路下的正面案例。该药物的抗体部分选用曲妥珠单抗，毒素是自研的伊沙替康衍生物 DXd，连接子采用 mc-GGFG 四肽连接子。在与 Kadcyla 对比的头对头临床试验中，Enhertu 显示出更佳疗效，并获 NCCN 指南推荐成为 HER2 阳性乳腺癌二线疗法的首选方案。但遵循同样开发思路的百奥泰并未得到期待中的收获，该公司采用 Batansine（一种美登素衍生物）作为毒素开发的 HER2 ADC（BAT8001）和 Trop2 ADC（BAT8003）双双遭遇失败，前期投入的 2.9 亿费用也成为沉没成本。鉴于 ADC 药物在肿瘤等疾病的治疗中展现出极佳的应用前景，现已成为抗体药物研发的新热门方向。国内 ADC 药物的发展也不遑多让，同样呈现出方兴未艾的繁荣态势。国内现已有多款 ADC 产品上市，既有国际药企的罗氏 Kadcyla、武田制药 Adcetris 和辉瑞 Besponsa，也有国内药企的荣昌生物爱地希和云顶新耀 Trodelvy。在 ADC 开发进度方面，国内药企进入到申请临床阶段的有 3 个，批准临床 7 个，I 期 33 个，I/II 期 6 个，II 期 7 个，III 期 8 个，适应证以实体瘤和血液肿瘤为主。除此之外，ADC 相关交易自 2020 年起就不断有重磅新闻传出。例如荣昌生物向 Seagen 许可爱地希，最高交易额可达 26 亿美金，创海外授权记录。多禧生物也在今年 6 月和杨森制药达成合作，将为杨森制药提供其独有 ADC 创新平台。双方将合作开发新型 ADC 药物。强生创新旗下的投资公司也对多禧生物进行了股权投资。云顶新耀通过 License in 获得 Trodelvy 的在东亚和东南亚（日本除外）的独家许可，实现了 Trodelvy 在国内的快速上市。在 ADC 药物的研发与上市不断高歌猛进之际，不能不看到其背后尚有隐忧存在。相较第一三共、Seagen、ImmunoGen 等企业，国内 ADC 公司还没有自研的改进毒素+连接子技术平台或自研的偶联技术在临床验证成功的案例，缺乏核心平台技术的成功。另外，政策面上，国家药监局药品审评中心去年 7 月发布的《抗肿瘤药物临床应用管理办法（征求意见稿）》中指出，在开发肿瘤新药时，「要与最新的、最佳的治疗方案方案进行对比研究，而不是以往旧传统治疗方案进行研究」。这意味着在《办法》落地之后，开发 ADC 药物要更加注意适应症的选择。面对这些挑战，国内一些企业正在积极行动起来。以荣昌生物为例，爱地希在成功获批胃癌和尿路上皮癌等适应证的同时，还积极拓展 HER2 低表达乳腺癌、胆道癌以及联合用药等应用和相应的专利布局。公司在连接子和细胞毒素方面也进行了相应的研究，力图拥有具备自主知识产权的毒素&连接子技术平台。乐普生物在 ADC 领域也有很多吸睛表现，公司主要通过「并购+引进」的方式布局 ADC 业务。2018 年 7 月通过收购上海美雅珂公司而获得 ADC 产品管线，并通过美雅珂继续开展 ADC 研发及合作开发业务，还从 Synaffix 引进了 GlycoConnect 等定点偶联相关技术平台。当下，ADC 药物正处于快速发展通道中，其适应症也得到了大范围的拓展。中国药企积极投身于这一赛道的同时，同时也面临着难以回避的短板。丁香园 Insight 数据库出品的《抗体偶联药物（ADC）报告：繁荣中的隐忧》为您全面梳理了 ADC 药物的竞争格局和国内 ADC 行业的发展现状。欲了解给更多报告详情，可免费下载报告全文，同时观看由丁香园 Insight 数据库高级医药信息分析师郑嘉锡老师对报告的详细讲解。免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
|
