首个国产双抗！康方生物「卡度尼利单抗」获批上市

6 月 29 日，NMPA 发布公告，康方生物自主研发的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗注射液（Candonilimab，研发代号：AK104）获批上市，用于既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。>>点此回顾受理号审评历程

这是国内企业自主研发的首款双特异性抗体药物，也是全球第一个获批上市的基于 PD-1 的双特异性抗体药物。同时必须一提的是，今日获批之后，卡度尼利单抗也大概率将在下半年参加国谈，以期进入医保目录。

来自：NMPA 官网

卡度尼利单抗开发历程

卡度尼利单抗是康方生物自主研发且产业化的 1 类新药，也是全球首创的 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗核心药物。已有数据显示，卡度尼利单抗与 PD-1 联合 CTLA-4 的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。

据 Insight 数据库 显示，卡度尼利单抗于 2017 年 8 月首次公示启动临床，2021 年 8 月康方向 NMPA 提交了上市申请，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者并被纳入优先审评审批，今日正式获批，历时不到一年，进度神速。

卡度尼利单抗国内开发重要节点

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

当前卡度尼利单抗国内已经登记启动了 17 项临床试验。除宫颈癌这一首发适应症以外，还针对胃及胃食管交界处癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌等癌种。

卡度尼利单抗宫颈癌适应症全球研发进度甘特图

来自：Insight 数据库 全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在宫颈癌之外，进展最快的是卡度尼单抗联合化疗一线治疗晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌的 III 期临床研究，已于 2021 年 9 月 7 日完成国内第一例患者入组。

胃癌临床试验详情

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

除了大力推进卡度尼利单抗的研发进展，康方还在为其商业化做准备，当前组建了一支  1000+ 人的商业化团队。

国产双抗启程！康方 VS 康宁杰瑞

宫颈癌的晚期转移复发患者常规治疗难以治愈，当前全球范围内，虽有治疗宫颈癌适应症的 PD-1 单抗获批上市，但临床疗效不尽满意。而联合应用 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 这两个免疫检查点抑制剂，虽然取得了一定的疗效，但严重的毒副作用限制了其临床应用。因此，如何在保证抗 PD-1 和抗 CTLA-4 双免疫疗法疗效的同时，尽可能降低其副反应，成为了亟待解决的难题，而双抗就是其中的一种方法。

卡度尼利单抗正是一款可同时靶向 PD-1 和 CTLA-4  的药物。其采用了 IgG-ScFv 结构，在保证具有肿瘤组织高留存的良好抗原差异化结合的基础上，可快速介导独立的 PD-1 或者 CTLA-4 内吞；此外，卡度尼利单抗的 IgG1 骨架显示了更稳定的结构特征，且引入了 Fc 段点突变，消除了 Fc 段的效应功能，为其带来了更好的安全性。此前的临床研究显示，卡度尼利在总体安全性上明显优于已上市的 CTLA-4 抑制剂，与已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相当。

卡度尼利的四聚体结构

图片来源：康方生物官网

当前，也有企业正在布局卡度尼利单抗的同类产品，进展最快的主要竞争对手为康宁杰瑞的 KN046，正在开展 III 期临床，有望成为全球首个 PD-L1/CTLA-4 的双抗。

与卡度尼利单抗不同，KN046 是一种 BsAb 免疫检查点抑制剂，由两种不同的 sdAb（单域抗体）及一个 Fc 段组成，两种 sdAb 可分别与 PD-L1 和 CTLA-4 结合。由于保留了完整的 Fc 功能，具有 ADDC 效应，KN046 可靶向富集于 PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的 Treg。

KN046 作用机制

来源：康宁杰瑞官网

据 Insight 数据库，当前 KN046 已在全球开展 20 多项不同阶段的临床试验，覆盖非小细胞肺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌、肝癌等多种适应症。其中，非小细胞肺癌与胰腺癌适应症进展最快，目前均已处于 III 期临床阶段。

KN046 全球适应症开发甘特图

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

3 月 31 日，康宁杰瑞宣布 KN046 联合含铂化疗治疗晚期不可切除或转移性鳞状 NSCLC 的 III 期临床试验已完成第一次期中分析，并达到预设 PFS 终点。该项临床试验的详细结果预计将在未来的国际学术会议上公布。此外，KN046 也在胰腺癌、三阴乳腺癌、肺癌等适应症方面证实了双抗高效低毒的特性，有望改变部分晚期癌种只有化疗可用的局面。

康方生物与康宁杰瑞两者均是国内领先的「双抗」企业。康方专注于肿瘤、自身免疫等领域在全球的未决医疗需求，自主开发了 Tetrabody 技术，该技术用于设计及生产创新四价双特异性抗体。卡度尼利单抗以及另一款在研双抗 Ivonescimab（AK112）正是使用了该技术及 ACE 平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药。

据 Insight 数据库 显示，当前康方全球在研产品有 31 款，已进入临床开发阶段的产品有 15 款，包括 13 款单抗和 2 款双抗。在双抗中，除本次获批上市的卡度尼利单抗以外，当前进展最快的是靶向 PD-1/VEGFA 的抗肿瘤药 Ivonescimab 以及 2 款用于治疗免疫代谢疾病的单抗产品，均已处于 III 期临床阶段。

康方生物在研产品成分类别分布

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

康宁杰瑞主要聚焦于肿瘤创新药的研发、生产和商业化，其建立了多种技术平台，包括电荷排斥诱导双特异性平台（CRIB）、混合抗体开发平台（CRAM）和单域抗体平台（sdAb）等。前文提及的 KN046 正是基于 sdAb 研发的双抗。据 Insight 数据库 显示，当前全球有 27 款产品在研，15 款处于临床开发阶段，包括 6 款单抗、3 款双抗和 3 款抗体融合蛋白。除已上市的 KN035 以外，当前研发进展最快的是 KN046。

康宁杰瑞在研产品项目全球最高进度概况

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

据 Insight 数据库，康方生物 PD-1 派安普利单抗于 2021 年 8 月获批上市，用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性（r/r）经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者；3 个月后，康宁杰瑞的 PD-L1 恩沃利单抗也获批上市，成为首个国产 PD-L1 抑制剂，也是全球首个皮下注射 PD-L1 抑制剂，首发适应症为不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）的成人晚期实体瘤。

两家企业后续核心产品仍然聚焦在双抗领域，前文提及的康方的卡度尼利单抗和康宁杰瑞的 KN046 均是当家重磅产品。此外各自也均储备了下一个梯队的王牌双抗，即康方的 AK112 和康宁杰瑞的 KN026。

AK112 是全球首个进入临床研究的 PD-1/VEGF 双特异性抗体，可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合。

当前该药进展最快的临床试验针对非小细胞肺癌，已经进入 III 期临床；而其他多个适应症也启动了 II 期临床研究。

AK112 全球开发甘特图（仅统计 II 期及以上临床）

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

康宁杰瑞 KN026 是基于 CRIB 技术设计的抗 HER2 双特异性抗体，其可同时结合 HER2 的 D2 与 D4 两个非重叠表位，阻断 HER2 信号。此前，康宁杰瑞公布的临床数据表明，KN026 在治疗 HER2 表达的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的初步疗效研究已经取得了进展，并且安全性整体良好。

值得注意的是，在这款新药开发上，康宁杰瑞还携手石药，在 2021 年 8 月达成了合作。根据协议，石药将获得 KN026 在中国内地（不包括香港、澳门及台湾地区）在乳腺癌、胃癌适应症上的排他性开发与独占性商业化许可权；康宁杰瑞将获得 1.5 亿元人民币的首付款和最高可达 8.5 亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。

KN026 医药交易

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

从双抗的研发进度和技术实力来看，康方和康宁杰瑞毫无疑问是走在国内 Biotech 前列的，但当前关于双抗的赛道也是异常激烈。据 Insight 数据库，当前国内共有 60 多个双抗项目处于临床阶段，涉及的靶点有 PD-1/L1、CD3、VEGF 等，且部分靶点赛道逐渐拥挤。为了避免出现同质化竞争严重的情况，对于更多企业来说，或许应更注重考虑差异化布局。

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作者：Hebe

PR 稿对接：微信 insightxb

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