复宏汉霖 LAG3+PD-1 联合疗法启动临床！国内 20 家企业在研，谁将成为黑马？

6 月 28 日，据 Insight 数据库显示，复宏汉霖启动了 LAG3 抑制剂 HLX26 联合 PD-1 单抗在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性与耐受性 I 期临床研究（登记号：CTR20221603）。

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

复宏汉霖 LAG-3 + PD-1 联合疗法启动临床

HLX26 为复宏汉霖自主研发的靶向淋巴细胞活化基因 3（Lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）胞外结构域的创新型人源化单克隆抗体，拟用于实体瘤及淋巴瘤治疗。

LAG-3 主要表达在激活状态的 T 细胞和部份 NK 细胞上，对 T 细胞的细胞增殖、活化和稳态起负调节作用。抑制 LAG-3 可以重新激活 T 细胞，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

HLX26 通过阻断 LAG-3 与其配体的相互作用，从而阻断 LAG-3 介导的抑制 T 细胞功能的信号通路，恢复 T 细胞 IL-2、IFN-γ等细胞因子的释放，通过与重组抗 PD-1 单克隆抗体注射液 HLX10 的联用，在肿瘤微环境中阻断免疫逃逸达到抑制肿瘤的目的。

临床前药理学研究、药代动力学研究及安全性评价证明，HLX26 在体内外具有抗肿瘤作用，且具有良好的耐受性及安全性。同时，HLX26 在与重组抗 PD-1 人源化单克隆抗体注射液 HLX10 的联合用药中显示出更为显著的抗肿瘤活性，具有协同效应。

此前，复宏汉霖已于 2021 年 8 月启动了一项在晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤患者中评估 HLX26 的安全性和耐受性的 I 期临床研究（登记号：CTR20211972）。

HLX26 国内研发进展甘特图

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本次研究是一项评估 HLX26单抗注射液联合 PD-1 单抗在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步有效性的 I 期临床研究（登记号：CTR20221603）。主要研究终点为：HLX26 与 HLX10 联合用药首次给药后 3 周内的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。

CTR20221603 临床试验

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LAG-3 赛道竞争激烈，全球 50 个抗体项目在研

LAG-3 是继 PD-1、CTLA-4 之后全球第 3 个实现商业化的免疫检查点，已经在 PD-1 联合疗法中表现出优异疗效。

今年 3 月，百时美施贵宝 First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组合 Opdualag 获 FDA 加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤，在标准治疗方案 O+Y 组合之外为黑色素瘤患者提供了新的治疗方案；针对其他实体瘤，BMS 也展开了广泛的开发。

相较于 CTLA-4，LAG3 在安全性上潜在更具优势。Opdualag 的关键临床研究 RELATIVITY-047 研究中，LAG3 组合的 12 个月 PFS 数据与 O+Y 组合相似，而严重副作用的发生率仅 19%，远低于 O+Y 组合的 59%。不过 LAG3 组合疗法的临床数据相对不如 O+Y 方案成熟，因此还待更长期的数据来展现最终为患者带来的获益情况。

据 Insight 数据库 全球新药数据显示，当前已有 50 个 LAG-3 抗体药项目在研，其中 27 款已经进入到临床开发阶段，包括 18 个单抗，7 个双抗，2 个单抗复方。根据它们结合 LAG3 的位置，这些抗体可能具有不同的能力来阻断 LAG3 及其各种配体的相互作用。

临床阶段 LAG3 抗体药类别分布

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目前，LAG3 抗体主要以 PD-1 联用的形式开发，拥有 K 药和 O 药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS 率先取得了首项批准，而默沙东的 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。再生元/赛诺菲的 fianlimab 处于第 3 位，4 月 6 日针对黑色素瘤也启动了 III 期临床。

把目光放到国内，据 Insight 数据库，中国企业参与开发的 LAG-3 抗体药已有 20 个，其中 12 个项目为单抗，进展阶段如下图。已有 PD-(L)1 单抗报批的企业中，恒瑞、信达、百济、复宏汉霖、誉衡、科伦……均有 LAG-3 单抗项目在研。此前于 5 月 18 日正大天晴通过引进 LAG3 单抗，也加入了这一行列的竞争。

中国企业的 LAG3 单抗研发状态分布

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从趋势来看，LAG3 靶点项目申报自 2019 年开始迸发，2021 年达到小高峰，当前共有 15 个项目已经进入临床开发阶段，包括 10 个国产和 5 个进口。

国内 LAG3 项目研发趋势

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信达生物是唯一一家单抗、双抗均进入临床的企业，LAG3 单抗 IBI110 已经启动 II 期临床，PD-L1/LAG3 双抗 IBI323 正处于 I 期临床阶段。进入 II 期临床的项目还包括 3 款 LAG3 单抗：恒瑞医药的 SHR-1802、百济/维立志博的 LBL-007、时迈药业的 DNV3。

国内处于 II 期临床的 LAG3 单抗

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截止今日，PD-(L)1 之后的几大免疫检查点之中 TIGIT 是头号热门，LAG3 紧随其后，两者都是前期阶段项目储备众多，蓄势待发。LAG3 单抗成功获批上市，而 TIGIT 则接连遭遇两次挫折。后续赛道热度是否会有变化？还待时间来证明。

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编辑：Hebe

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