近日，CDE 官网显示，阿斯利康 B7-H4 ADC 药物 AZD8205 在中国获批临床。此前在去年 10 月，阿斯利康已经在 ClinicalTrails.gov 上登记了一项 I/II 期临床（试验登记号：NCT05123482），评估 AZD8205 治疗晚期恶性实体瘤的疗效和安全性，试验分中心之一就包括中国，当前尚未启动患者招募。值得一提的是，这是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物。过去阿斯利康开发的 ADC 领先产品以收购子公司 MedImmune 公司的 ADC 管线和合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首，在重磅药物的成功之上，如今阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。B7 家族为重要的免疫调节蛋白，包括 10 个成员，如 CD80、CD86、PD-L1（B7-H1）、PD-L2（B7-DC）、B7-H3、B7-H4 等。在抗原递呈过程中，T 细胞的激活由 B7 家族共刺激分子完成，其中 B7-H4 起到抑制 T 细胞增殖的作用。研究发现 B7-H4 广泛表达于多种肿瘤，尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌，因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。在 2022 年 4 月召开的 AACR 会议上，阿斯利康首次公布了 AZD8205 的药物发现及临床前数据；紧接着在 6 月份的 2022 ASCO 会议中，又公布了其临床设计。AZD8205 的药物弹头（warhead）为新型拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）AZD'0133，其主要作用机制是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至 B7-H4 表达阳性细胞，进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。在体外研究中，AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞，这一点在该药对含有异质性靶标表达的人源肿瘤组织来源移植模型（patient derived xenograft ，PDX）中的强抗肿瘤活性得以证实，体现了该药对多种实体瘤的潜在疗效。在一项针对 26 例 TNBC PDX 肿瘤的研究中，单次静脉注射（IV）给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率（肿瘤较基线消退≥30%）为 69%，其中完全缓解达到 36%（9/26）。进一步的分析显示，B7-H4 表达升高以及 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的模型中观察到更强的抗肿瘤活性。
此外，阿斯利康还评价了 AZD8205 与小分子药物的联合疗效，包括与该公司在研的新型 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 联用针对 BRCA 野生型三阴乳腺癌细胞模型（MDA-MB-468） 。以上数据均证实了 AZD8205 是 B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。2022 ASCO 中，阿斯利康公布了全球多中心 I/IIa 期临床试验（NCT05123482）的研究设计（TPS3153）。这项研究评估 AZD8205 单药治疗胆管癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的疗效，计划入组 198 例患者，主要目的为评估 AZD8205 的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和/或推荐 2 期剂量（RP2D）；次要目的是评估初步抗肿瘤活性，包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、PK/PD 性质和免疫原性。目前，这项临床已经在美国、澳大利亚、日本和韩国启动患者入组工作。近日在中国获批临床之后，预计在国内的临床开发进程也将快速推进了。
阿斯利康在 2019 年 3 月与第一三共达成合作，共同开发后者的同类最佳 HER2 ADC 药物 Enhertu，交易总额高达 69 亿美元。Enhertu 也不负厚望，先在 Destiny-Breast03 研究中以翻倍的 PFS 击败前辈 T-DM1（恩美曲妥珠单抗），又在近期刚刚结束的 2022 ASCO 会议中携 Destiny-Breast04 研究惊艳亮相，革新乳腺癌治疗新分型。今年 3 月 21 日，据 Insight 数据库 显示，第一三共/阿斯利康已经向 CDE 递交 Enhertu 新药上市申请并获得受理（>>点此查看受理号）；4 月 24 日该项上市申请被 CDE 拟纳入优先审评名单，单药治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。中国区是阿斯利康营收的重要来源之一，2021 年实现营收 60.11 亿美元，同比增长 12%。阿斯利康也是不断加码中国区域的新药开发，据 Insight 全球新药库 显示，新进展至临床不同分期的新药项目数近年正在稳定上涨着。
仅仅看 2022 年以来的国内新药进展，不到半年就已经有了 10 款新药推进到新的阶段。阿卡替尼、司美替尼、Enhertu 申报上市，另有数款临床阶段项目进展：肿瘤免疫领域的 CD73 单抗 Oleclumab、TIGIT/PD-1 双抗 AZD2936、TIM-3/PD1 双抗 AZD7789；代谢领域的 PCSK9 寡核苷酸药物 AZD8233、GLP1R/GCGR 双重激动剂 Cotadutide……
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