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阿斯利康 B7-H4 ADC 国内临床即将启动!中国研发提速中

2022-06-17 19:26:59本文来源: Alpine Immune Sciences
近日,CDE 官网显示,阿斯利康 B7-H4 ADC 药物 AZD8205 在中国获批临床。此前在去年 10 月,阿斯利康已经在 ClinicalTrails.gov 上登记了一项 I/II 期临床(试验登记号:NCT05123482),评估 AZD8205 治疗晚期恶性实体瘤的疗效和安全性,试验分中心之一就包括中国,当前尚未启动患者招募。

值得一提的是,是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物过去阿斯利康开发的 ADC 领先产品以收购子公司 MedImmune 公司的 ADC 管线和合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首,在重磅药物的成功之上,如今阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。

来自:CDE 官网


2022 接连亮相 AACR、ASCO

B7 家族为重要的免疫调节蛋白,包括 10 个成员,如 CD80、CD86、PD-L1(B7-H1)、PD-L2(B7-DC)、B7-H3、B7-H4 等。在抗原递呈过程中,T 细胞的激活由 B7 家族共刺激分子完成,其中 B7-H4 起到抑制 T 细胞增殖的作用。研究发现 B7-H4 广泛表达于多种肿瘤,尤其是卵巢癌、胆管上皮癌、乳腺癌、子宫内膜癌,因此成为抗癌药研发的潜力靶标之一。

B7-H4 在不同癌种中的表达水平
来自:2022 ASCO

在 2022 年 4 月召开的 AACR 会议上,阿斯利康首次公布了 AZD8205 的药物发现及临床前数据;紧接着在 6 月份的 2022 ASCO 会议中,又公布了其临床设计。

AZD8205 的药物弹头(warhead)为新型拓扑异构酶 1 抑制剂(TOP1i)AZD'0133,其主要作用机制是将 TOP1i 弹头在细胞内递送至 B7-H4 表达阳性细胞,进而引起 DNA 损伤和细胞凋亡。在体外研究中,AZD8205 可利用旁观者效应杀死靶细胞附近的其他 B7-H4 阴性细胞,这一点在该药对含有异质性靶标表达的人源肿瘤组织来源移植模型(patient derived xenograft ,PDX)中的强抗肿瘤活性得以证实,体现了该药对多种实体瘤的潜在疗效。

AZD8205 结构

AZD8205 作用机制
来自:2022 ASCO

在一项针对 26 例 TNBC PDX 肿瘤的研究中,单次静脉注射(IV)给药 3.5 mg/kg AZD8205 的总缓解率肿瘤较基线消退≥30%为 69%,其中完全缓解达到 36%(9/26)。进一步的分析显示,B7-H4 表达升高以及 DNA 损伤修复 (DDR) 缺陷的模型中观察到更强的抗肿瘤活性。

此外,阿斯利康还评价了 AZD8205 与小分子药物的联合疗效,包括与该公司在研的新型 PARP1 选择性抑制剂 
AZD5305 联用针对 BRCA 野生型三阴乳腺癌细胞模型MDA-MB-468) 。以上数据均证实了 AZD8205 是 B7-H4 阳性实体瘤的一种潜力候选治疗药物。

2022 AACR 中 AZD8205 相关摘要
来自:2022 AACR

2022 ASCO 中,阿斯利康公布了全球多中心 I/IIa 期临床试验(NCT05123482)的研究设计(TPS3153)。这项研究评估 AZD8205 单药治疗胆管癌、乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌的疗效,计划入组 198 例患者,主要目的为评估 AZD8205 的安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量和/或推荐 2 期剂量(RP2D);次要目的是评估初步抗肿瘤活性,包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、PK/PD 性质和免疫原性。

NCT05123482 临床设计
来自:2022ASCO

目前,这项临床已经在美国、澳大利亚、日本和韩国启动患者入组工作。近日在中国获批临床之后,预计在国内的临床开发进程也将快速推进了。

据 Insight 数据库 显示,国内仅翰森制药有一款 B7-H4 ADC,处于 I 期临床开发中。


Enhertu 已在国内申报上市,
阿斯利康中国研发提速

阿斯利康在 2019 年 3 月与第一三共达成合作,共同开发后者的同类最佳 HER2 ADC 药物 Enhertu,交易总额高达 69 亿美元。Enhertu 也不负厚望,先在 Destiny-Breast03 研究中以翻倍的 PFS 击败前辈 T-DM1(恩美曲妥珠单抗),又在近期刚刚结束的 2022 ASCO 会议中携 Destiny-Breast04 研究惊艳亮相,革新乳腺癌治疗新分型。

阿斯利康-第一三共 ADC 交易
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

今年 3 月 21 ,据 Insight 数据库 显示,第一三共/阿斯利康已经向 CDE 递交 Enhertu 新药上市申请并获得受理>>点此查看受理号4 月 24 日该项上市申请被 CDE 拟纳入优先审评名单,单药治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。

中国区是阿斯利康营收的重要来源之一,2021 年实现营收 60.11 亿美元,同比增长 12%。阿斯利康也是不断加码中国区域的新药开发,据 Insight 全球新药库 显示,新进展至临床不同分期的新药项目数近年正在稳定上涨着。

阿斯利康中国区域新药进展趋势

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

仅仅看 2022 年以来的国内新药进展,不到半年就已经有了 10 款新药推进到新的阶段。阿卡替尼、司美替尼、Enhertu 申报上市,另有数款临床阶段项目进展:肿瘤免疫领域的 CD73 单抗 Oleclumab、TIGIT/PD-1 双抗 AZD2936、TIM-3/PD1 双抗 AZD7789;代谢领域的 PCSK9 寡核苷酸药物 AZD8233、GLP1R/GCGR 双重激动剂 Cotadutide……
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阿斯利康 2022 年中国区进展新药项目

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


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