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阿斯利康第 2 款 PAPR1 高选择性抑制剂启动临床

2022-06-16 20:46:00本文来源: Insight数据库

6 月 14 日，阿斯利康在 ClinicalTrails.gov 上登记了 PARP1 选择性抑制剂 AZD9574 的 I/IIa 期临床 CERTIS1 研究（NCT05417594），探究单药或联合替莫唑胺治疗晚期恶性实体瘤的初步疗效。

这是阿斯利康继 AZD5305 之后第 2 款 PARP1 选择性抑制剂，相较于前者，AZD9574 的独特之处在于 CNS 穿透性，潜在可靶向原发性和继发性脑恶性肿瘤。

临床试验登记情况

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

以奥拉帕利为首的第一代 PARP 抑制剂同时抑制 PARP1/2，血液学毒性对这类药物的应用产生了一定限制，而据研究显示，这部分不良反应与 PARP2 的抑制有关。基于此，阿斯利康已经开始开发两款具有差异性的下一代 PARP1 选择性抑制剂。

其中 AZD5305 是奥拉帕利的接棒产品，已经启动 I 期临床。AZD5305 最初在 2021 年 AACR 上公布了结构及临床前数据（详见 Insight 既往报道），而 2022 AACR 中又进一步公布了 I 期 PETRA 研究数据。

据 Insight 数据库显示， I/IIa 期临床 PETRA 研究（NCT04644068）于 2020 年 10 月首次在国外启动，全球拟招募 715 名患者；2022 年 3 月也已经在国内公示启动了中国部分（CTR20220423），预计将在 2023 年后获得 II 期数据。

AZD5305 全球研发概况

来自：Insight 数据库全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在今年 AACR 上，阿斯利康还公布了 AZD5305 联合 HER2 ADC 明星药 Enhertu（DS-8201, T-Dxd）的临床前数据。阿斯利康认为，PARP1 抑制剂通过靶向肿瘤细胞 DNA 损伤修复机制杀死癌细胞，这样的作用机制使其具备与 ADC 等激发 DNA 损伤的药物具有联用潜力。临床前数据已经初步证实 Enhertu 与包括 PARP1 选择性抑制剂在内的 DDR 药物联用的抗肿瘤效应。

2022 AACR 中 AZD5305 相关摘要

来自：2022 AACR

而阿斯利康的第 2 款 PARP1 抑制剂，即今日启动临床的 AZD9574，则是一款新型可透脑 PARP1 抑制剂，阿斯利康在 2022 AACR 中将首次介绍其药物发现过程及临床前数据。结果显示，AZD9574 对 PARP1 的选择性相较于 PARP2 和 PARP 家族其他成员超过 8000 倍，无论 HRR 状态如何，AZD9574 在所有测试细胞株内均可抑制 PARP1 活性，其 IC50 范围在 0.3-2nM。

阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了 AZD9574 的疗效，初步结果显示，3mg/kg AZ9574 对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为 HRD+ 乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案。

2022 AACR 中 AZD9574 相关摘要

来自：2022 AACR

奥拉帕利是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂，已经成长为重磅炸弹，在 2021 年度全球收入高达 23.48 亿美元（同比 +30%），领跑合成致死赛道。从 AZD5305 和 AZD9574 两款 PARP1 抑制剂的后续开发可以看出，阿斯利康仍在持续深耕 PARP 靶点，培养奥拉帕利的接棒产品。

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