Insight 数据库/医药资讯/FDA 延长百济神州泽布替尼 CLL/SLL 审评时间 3 个月

FDA 延长百济神州泽布替尼 CLL/SLL 审评时间 3 个月

2022-06-14 19:37:59本文来源: 丽珠医药集团股份有限公司

6 月 13 日,百济神州宣布,针对泽布替尼(商品名:百悦泽)用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的新适应症上市许可申请(sNDA),FDA 将其处方药申报者付费法案(PDUFA)目标审评日期延长三个月至 2023 年 1 月 20 日。 公告发布当天百济神州的股价下跌近 10%。



   泽布替尼 2021 年全球销售额大涨 423%
   CLL/SLL 适应症海外拓展中
   
泽布替尼是一款由百济神州自主研发的 BTK 小分子抑制剂。于 2019 年 11 月首次在美国获批,用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

Insight 数据库 显示,泽布替尼当前已在全球 50 多个国家/地区获批上市。获批适应症包括边缘区淋巴瘤、华式巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、慢性淋细胞白血病以及小淋巴细胞淋巴瘤 5 项,其中在美国获批了前 3 项。而后 2 项,当前仅在国内获批。

泽布替尼在美国获批上市进度甘特图
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

泽布替尼在国内获批上市进度甘特图
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

今年 2 月百济神州宣布,针对 CLL/SLL 新适应症的上市许可申请(sNDA)已获 FDA 受理,PDUFA 目标日期为 2022 年 10 月 22 日,而在昨日宣布将延迟 3 个月。

本次 FDA 延长该项申请的 PDUFA 目标日期,旨在就百济神州递交的额外临床数据进行充分的审评。百济神州递交的额外临床数据被认定为该项 sNDA 的重要补充。

这些申报数据包括百济神州于 2022 年 4 月 11 日公布的全球性 3 期 ALPINE 临床试验的最终缓解评估结果:独立审查委员会(IRC)确认,在复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者中,BTK 抑制剂泽布替尼展示了优于伊布替尼的总缓解率(ORR)。

ALPINE 是一项随机、全球 3 期临床试验(NCT03734016),旨在评估泽布替尼对比伊布替尼, 用于治疗既往经治的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的效果。

泽布替尼 ALPINE 试验
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

该试验共纳入 652 例患者,覆盖欧洲(60%)、美国(17%)、中国(14%)、新西兰和澳大利亚(9%)等多个国家和地区。将患者随机分为两组,分别接受泽布替尼和伊布替尼的治疗。在最终缓解评估中,泽布替尼达到主要终点,在由 IRC 评估的 ORR 方面展现了相比伊布替尼的优效性。泽布替尼对比伊布替尼,ORR 结果分别为 80.4% 和 72.9%(双侧 p 值=0.0264)。其中,ORR 的定义为完全缓解(CR)和部分缓解(PR)数据的总和。

此外,试验数据显示,泽布替尼总体耐受性良好,安全性结果与既往研究中的观察一致。预先指定的安全性分析表明,泽布替尼组的房颤或房扑发生率始终较低。在中位随访时间为 24.2 个月时,泽布替尼组和伊布替尼组的房颤或房扑发生率分别为 4.6%(n=15)和 12.0%(n=39)。两个治疗组中各有 324 例患者,其中,泽布替尼组有 13.0%(n=42)患者因不良事件终止治疗,而这一数值在伊布替尼治疗组则为 17.6%(n=57)。

泽布替尼 ALPINE 试验结果
来自:Insight 数据库 临床试验结果模块(http://db.dxy.cn/v5/home/)
* Insight 数据库即将在 6 月底上线「临床试验结果」模块,提供丰富的筛选检索项、表格+可视化两种数据展示形式,并与数据库全球新药模块打通,轻松掌握新药全生命周期数据,敬请期待~

该研究当前正在持续进行中,计划在达到目标事件数时对 PFS 进行正式分析。

此次针对 CLL/SLL 的 sNDA 申报基于 2 项关键性、随机的临床 3 期试验以及 8 项在 B 细胞恶性肿瘤中的支持性试验数据。

其中,泽布替尼用于治疗 CLL/SLL 的 2 项全球 3 期试验分别为:SEQUOIA 临床试验(NCT03336333),对泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗进行对比,用于治疗初治(TN)患者;ALPINE(NCT03734016)临床试验,对泽布替尼与伊布替尼进行对比,用于治疗复发/难治性(R/R)患者。

此外,SEQUOIA 临床试验中的非随机组入组了伴有 17p 缺失的患者,旨在评估泽布替尼对这一高危人群的单药治疗效果。上述两项研究共入组了来自 17 个国家的患者,包括美国、多个欧洲国家、中国、澳大利亚和新西兰。

ALPINE 试验和 SEQUOIA 试验的期中分析结果分别在 2021 年 6 月的第 26 届欧洲血液学协会(EHA 2021)线上年会和 2021 年 12 月的第 63 届美国血液学会(ASH)年会上报告。

据此前百济神州公布的数据显示,2021 年泽布替尼全球累计销售额约 2.17 亿美元,同比增长 423%。泽布替尼 2021 年三季度在美国市场销售额总计 3370 万美元,而在今年一季度达 6790 万美元,保持持续增长态势。本次申报的 CLL/SLL 适应症如能顺利在美国获批,将对收入增长带来积极的促进作用。而审评时长的延长也意味着能否进一步拓展海外市场,仍待时间验证。

Insight 数据库 显示,泽布替尼当前还正在探索嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症、狼疮性肾炎、滤泡性淋巴瘤等多项适应症。泽布替尼当前在全球登记有 12 项 III 期临床试验、28 项 II 期临床试验。

泽布替尼全球登记 III 期临床试验
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


   BTK 抑制剂市场前景广阔,
   国内在研产品超 60 款

BTK 是 BCR(B-Cell Receptor,B 细胞表面抗原受体)通路的关键激酶。BCR 信号通路在 B 细胞的增殖分化中发挥着至关重要的作用,该通路的异常可导致恶性 B 细胞淋巴瘤的发生。

BTK 的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切。在恶性 B 细胞中,BCR 通路十分活跃,B 细胞处于异常增殖的状态,导致非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴白血病(CLL)等恶性肿瘤的发生与发展;此外,BTK 在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用,中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达 BTK。

当前全球已获批上市 5 款 BTK 抑制剂。据各家年报显示,其中 2021 年伊布替尼的全球销售收入高达 96.83 亿美元,阿卡替尼为 12.38 亿美元,泽布替尼则为 2.17 亿美元,而奥布替尼首年上市就实现 2.14 亿元的营收。

根据弗若斯特沙利文分报告,随着患病人数的增加以及新适应症的获批,预计 BTK 抑制剂市场规模将以 5.5% 的年复合增长率扩大到 2030 年的 261 亿美元。对应的中国市场,BTK 抑制剂的市场规模预测将达到 26 亿美元,2018 年-2023 年的年复合增长率高达 89.2%。 

基于广阔的市场前景,国内已有多家企业进入该赛道。据 Insight 数据库 显示,当前国内在研产品 63 款,其中进入临床后期阶段(III 期临床及以上)的有 13 款,进展最快的为 3 款已获批上市的产品,除第二代 BTK 抑制剂泽布替尼外,另有第一代 BTK 抑制剂伊布替尼以及第三代 BTK 抑制剂奥布替尼。

从已上市的 BTK 抑制剂适应症布局上看,伊布替尼与泽布替尼两者在国内开发进度相当,均已获批了华式巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤以及小淋巴细胞淋巴瘤 4 项适应症。

国内获批上市 3 款 BTK 抑制剂
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

值得注意的是,除小分子药物外,另有两款 BTK PROTAC 在研,分别为海思科的 HSK29116 以及百济神州的 BGB-16673。

PROTAC(proteolysis-targeting chimera)即蛋白降解靶向嵌合体。该技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统,使得目标蛋白与 E3 连接酶结合,使目标蛋白泛素化而被蛋白组降解,从而去除特定致癌蛋白。通过诱导蛋白的泛素化降解,PROTAC 可靶向传统的不可成药靶点,有望克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

国内 BTK PROTAC 在研产品
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

HSK29116 是海思科自主研发的靶向 BTK 的口服 PROTAC 小分子抗肿瘤药物,用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤,是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物。于去年 4 月在国内首次启动临床。当前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中,此外,刚于今年 4 月获 FDA 批准启动临床试验。

海思科 HSK29116 全球研发进度甘特图
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

BGB-16673,是百济首个也是唯一一个进入临床开发的 PROTAC 药物。当前正在国内、澳大利亚以及美国开展针对 B 细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症的相关临床试验。

BGB-16673 在全球开展临床试验情况

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)



点击卡片进入 Insight 小程序
查询「BTK」靶点布局情况
免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。

策划:Hebe
PR 稿对接:微信 insightxb
投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn


点击免费获取
免费试用 Insight 数据库
免费获取试用账号
免费获取一个永久试用的 Insight 账号,了解更多医药行业数据情报