6 月 9 日 - 6 月 10 日，美国 FDA 召开细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）会议以讨论蓝鸟生物的两款基于慢病毒载体的自体干细胞疗法是否应该获得批准。这两款基因疗法分别是治疗肾上腺脑白质营养不良的 eli-cel 和治疗 β 地中海贫血的 beti-cel。此前 eli-cel 和 beti-cel 曾在 2021 年和 2019 年获 EMA 批准在欧洲上市，但由于商业策略等原因又先后黯然撤市。而在美国，由于患者出现骨髓增生异常综合征（MDS）引发的安全性隐忧，蓝鸟生物接连遭遇临床暂停、审评延期、大量裁员，股价也由此跌跌不休，仅去年一年就跌落 85.68%，截至发稿时市值仅余 2.67 亿美元。作为基因疗法领先公司之一，蓝鸟生物遇到的问题一定程度上也折射出目前基因疗法研发当中的部分困境。不过，在昨日的会议中，咨询委员会以 15:0 的赞同票大比分认同 eli-cel 的临床获益，虽然 FDA 未必完全遵从咨询委员会的意见，但这无疑为这两款基因疗法注入了一针强心剂。肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的 X 染色体连锁代谢疾病，由 ABCD1 基因突变所致。该突变会影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，随之导致超长链脂肪酸（VLCFAs）在肾上腺皮质以及脑和脊髓的白质中的毒性聚集。约 40% 的 ALD 患者将发展至脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD），其症状常出现在幼年早期，且进展迅速。若不加以治疗，大多数患者面临神经功能严重受损、乃至最终死亡的结局。蓝鸟生物的 eli-cel（elivaldogene autotemcel）是首个针对 CALD 开发的一次性基因疗法。通过将 ABCD1 基因的功能性拷贝转导至患者自身造血干细胞（CD34+），使患者自身细胞可以产生功能性的 ALDP 蛋白，从而清除因 VLCFA 堆积导致 CALD 中的神经变性。据 Insight 数据库 显示，eli-cel 的临床研发已经历经至少十年。2021 年 7 月，eli-cel 获 EMA 批准在欧洲上市，商品名为 Skysona。遗憾的是，eli-cel 在欧洲商业化历程并不顺利，上市不到三个月，蓝鸟生物就宣布由于商业策略原因决定退出欧洲市场，放弃了欧盟 EMA 和英国 MHRA 对 Skysona 的监管批准。这一决定可能与定价沟通不顺有一定关系，同期蓝鸟的另一款新药 beti-cel 与德国政府谈判失败而撤出德国。随着欧洲市场商业化不顺，蓝鸟生物基因疗法的商业化重心也随之转向美国。然而 2021 年初，安全性隐忧开始逐渐浮现。2 月份，FDA 暂停了 lovo-cel 针对 18 岁以下镰状细胞病患者的临床试验，原因是 2 例患者发展为急性髓性白血病（AML）。lovo-cel 和 beti-cel 为 LentiGlobin™ 针对不同适应症开发的疗法，前者针对镰状细胞病，后者针对 β 地中海贫血。不过针对这一事件，蓝鸟生物在调查后表示不太可能与其慢病毒载体（LLV）相关。
同年 8 月，在 eli-cel 的临床试验中，1 例接受 eli-cel 治疗的患者被诊断患上骨髓增生异常综合征（MDS），这种疾病最终会发展为急性髓系白血病（AML），因而意味着 eli-cel 潜在可能带来致癌风险。经蓝鸟生物调查，MDS 的发生是由于慢病毒载体（LVV）整合入患者基因组所致。FDA 随即要求蓝鸟生物暂停了相应临床试验。12 月，该药的上市审评也遭遇延期，PDUFA 决定日期在 2022 年 9 月 16 日。
昨日的会议讨论的核心正是 eli-cel，咨询委员会的专家们需要根据 FDA 和蓝鸟生物提供的材料对两个问题进行投票表决：1）lovo-cel 的安全性数据是否应该与 eli-cel 的安全性评估相关联？2）eli-cel 在 CALD 儿童患者中的获益是否大于其风险？会前，FDA 对 eli-cel 的态度似乎更多偏向于消极，不过咨询委员会的专家们给出了相当积极的建议：对于第一个问题，13 位专家认为 lovo-cel 的安全性问题不影响对 eli-cel 安全性的评估，1 位专家认为两者相关，1 位专家弃权；而针对第二个问题，参与投票的 15 位专家均认可 eli-cel 的获益大于风险。此外，据外媒 EndpointNews 报道，不少患者方意见也支持 eli-cel 的批准，认为家属有权在知晓风险的情况下选择是否接受该疗法。毕竟 CALD 是一种致命的疾病，而对于无法接受匹配干细胞移植的患者，目前还没有很好的治疗方案。Beti-cel（betibeglogene autotemcel）针对 β 地中海贫血，通过慢病毒载体将具备功能的人 βA-T87Q-珠蛋白基因拷贝至患者自身造血干细胞，再将这些干细胞回输，使患者能够自主生成 β-珠蛋白，从而降低患者的持续输血需求。β 地中海贫血是由于染色体上的 β 基因缺陷或突变所致的 β 链合成障碍性疾病，是地中海贫血中最主要和最经典的类型。据 Insight 数据库 显示，beti-cel 在 2019 年 5 月在欧盟获批上市，商品名为 Zynteglo。不过 2021 年 4 月蓝鸟生物已经宣布从德国撤市，后续投资者交流中又表示将在 2022 年初从欧洲市场撤出，原因与定价相关。据媒体报道，蓝鸟生物希望将 Zynteglo 定价为 180 万美元，而德国政府提出的价格仅为 79 万美元。蓝鸟生物表示，此举未能充分认识和反映 Zynteglo 为患者带来的临床益处和终生价值；亦有分析师表示，如果降低在欧洲的治疗费用，后续则将影响到该疗法的全球价格体系，进而影响到后续在美国的商业化。Zynteglo 的临床开发同样跨越近 10 年，相较于 eli-cel，该药在美国的审评延迟并非来自于安全性问题，而是由于 CMC 问题。ICER 在今年早些时候曾给出了积极评价，认为若以 210 万美元定价，该疗法具有成本效益，毕竟相较于持续输血治疗，基因疗法是一种一次性治疗方案。因此，此前业内对该药前景的推测更加积极。今晚，咨询委员会将投票表决 beti-cel 在输血依赖的 β 地中海贫血患者中的获益是否大于风险，结果凌晨就将出炉。而 beti-cel 的 FDA 审评决定日期此前已被延迟至 2022 年 8 月 19 日，今日投票结果出来之后，仍需观望一段时间才能知道最终审评结果。
目前，基因疗法的开发还并不完全成熟，安全性问题和商业化定价是该类疗法常常面对的两个问题。尽管诸如 Zolgensma 为代表的基因疗法以 212.5 万美元的「全球最贵」定价仍然取得了商业成功，2021 年度以 47% 的同比增长为诺华带来了 13.5 亿美元的全球销售收入，但诸如蓝鸟生物在内的 biotech 还在泥泞中挣扎。期待积极的结果、可靠的数据能为基因疗法带来一线曙光，也为罕见病患者带来更多治愈希望。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 
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