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天境生物管线梳理

2022-06-09 19:39:40本文来源: 丽珠医药集团股份有限公司
天境生物刚出道时是「资本的宠儿」,然而,在过去的一年里,天境生物头顶的光环开始褪色,此前曾有出售的传闻,刚在 ASCO 会议上公布其核心产品 CD73 抗体的 2 期临床试验结果后,股价却大跌。

当前天境生物正处于多事之秋,然而未来能否走出困境,仍待验证。今日,Insight 对天境生物的管线进行梳理。

天境生物是一家临床阶段的生物制药公司,聚焦于肿瘤免疫领域的差异化创新生物药的研发、生产和商业化。公司于 2016 年成立,计划在 2024 年成长为一家 Biopharma。

据 Insight 数据库 显示,当前天境生物在全球共布局了 32 款产品,暂未有获批上市产品,当前进入临床阶段的共有 18 款产品,其中进展最快的为伊坦生长激素α 和菲泽妥单抗,均已进入 III 期临床阶段。

天境生物全球在研产品
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


国内外与多家企业达成合作
快速现金回流为研发助力

天境生物在全球和中国产品管线的商业化策略不同。

在国内管线方面,天境生物的策略为「快速产品上市」,其引进了 TJ202、TJ101 等针对国内临床需要的一些产品,通过境外已有临床数据,加速国内临床进展,推进产品的快速上市。

而在全球管线中,天境生物则侧重「快速概念验证」的策略,聚焦于拥有全球权益的自研产品在美国进行临床验证,并阶段性的通过海外授权或合作开发来验证其价值。针对此类产品,其商业化策略与一般企业并不相同,并非等到产品上市才实现产品的商业化,而是通过转让其部分自主研发的 I 期、II 期临床项目的海外权益,实现阶段性的创新研发收益。

当前,天境生物已与国内外多家制药企业达成合作。其中对外授权合作伙伴涉及艾伯维、济川药业、石药集团、ABL Bio 以及乐普医疗。

来自:天境生物官网

早在 2020 年 9 月,天境生物与全球跨国药企艾伯维就 CD47 单抗来佐利单抗 (TJC4)达成的一项总价为 19.4 亿美元的合作,在业内引起轰动。当年天境生物就凭借本次合作的 1.8 亿美元首付款,首次实现全年盈利,2020 年总营收 15.43 亿元。

来佐利单抗医药交易

来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

除了与跨国药企开展 License-out 合作外,天境生物也在积极与国内企业进行 BD 交易合作。2021 年 11 月,天境生物将自己的生长激素产品 TJ101 License-out 给济川药业,此次合作的金额超 20 亿元

此外,在合作开发方面,天境生物已与 TRACON、罗氏、君实生物等多家企业达成合作。据公司财报显示,天境生物在 2021 年达成了 7 项商业合作。截至 2021 年底,天境生物拥有 43 亿人民币(6.71 亿美元)现金和现金等价物。该部分资金加上里程碑预付款预测可支撑天境生物经营至 2025 年。


紧跟全球热门靶点,
多款同类最优/全球首创潜力创新药

天境生物有效的商业化策略也为其大力推进创新药的研发做重要支撑,近 3 年天境生物的研发投入持续加大,2019 年和 2020 年研发费用分别为 8.40 亿元、9.85 亿元,去年天境生物的研发投入再次加大,高达 12.1 亿元人民币,同比增长 23%。

据 Insight 数据库 显示,天境生物当前在全球暂未有产品获批上市,处于 III 期临床阶段的产品有 2 款。从成分类别来看,除了布局单抗外,其在双抗、抗体类融合蛋白、细胞因子等领域均有所布局。

天境生物全球在研产品成分类别分布
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而从靶点来看,天境生物紧跟全球热门靶点,拥有多款同类最优或全球首创潜力的创新药。以下对一些核心产品做简单梳理。


菲泽妥单抗(Felzartamab/TJ202)

菲泽妥单抗(Felzartamab/TJ202)是一款 CD38 单抗,天境生物于 2017 年 11 月从 MorphoSys 公司引进,当前拥有大中华区开发权益。

此前开展的一项针对患有复发性或难治性多发性骨髓瘤 (r/r MM) 的成年患者进行的临床 1/2a 期研究结果表明,菲泽妥单抗具有良好的安全性和有效性良好。而在去年 10 月,菲泽妥单抗联合来那度胺作为二线疗法治疗多发性骨髓瘤的 3 期注册临床试验已完成全部患者的入组工作。

当前,在全球范围内共有 2  款 CD38 产品获批上市(复方除外),此后进展最快的就是菲泽妥单抗。

全球 CD38 靶点在研产品
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曾有相关专业人士表示,天境的菲泽妥单抗输注频次远少于此前的一些 CD38 单抗。对于血液瘤患者而言,这或许更符合该类患者慢病化的需求,在同靶点产品中有一定的竞争力。


CD47 单抗来佐利单抗

来佐利单抗(Lemzoparlimab/TJC4) 是天境生物自主研发的一款差异化 CD47 单抗,其能有效地靶向肿瘤细胞,同时将对红细胞产生的不良影响降至最低,从而可避免严重贫血。

该产品也是天境生物的核心产品,当多数企业在 PD-1 赛道上内卷的时候,天境生物却避开了 PD-1 同质化竞争选择了 CD47,成为最早布局 CD47 靶点的企业之一。2020 年 9 月艾伯维以总价近 20 亿美元引进该产品,侧面证明了艾伯维对该产品以及天境生物的创新研发能力的认可。

Insight 数据库 显示,来佐利单抗于 2019 年 7 月在国内首次启动临床,同年 12 月首次公示临床试验。当前已在国内外同步开展多项临床试验。

来佐利单抗国内项目概览
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近年来,有更多企业加入 CD47 赛道。据 Insight 数据库 显示,包括临床前项目在内,当前全球已有 110 个 CD47 项目在开发,其中 98 款为抗体药。而参与企业总部位于国内的项目高达 54 个,占比近 50%。

全球 CD47 在研临床药物进度图
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值得注意的是,今年 1 月,吉利德的 CD47 抗体 Magrolimab 曾因「血液毒性」问题暂停了与阿扎胞苷联合使用的临床试验,当前相关项目已重新启动。不过该事件重新引发了药企对 CD47 抗体「血液毒性」问题的思考,这也是同类药物研发公司面临的最大问题。

与吉利德不同的是,天境生物采用的是全人源抗体文库结合噬菌体展示技术,在对 CD47 抗原筛选时,以正常红细胞的结合强弱作为关键筛选指标。临床前研究表明,与其他同类药物相比,来佐利单抗具有同等抗肿瘤活性,且未观察到明显的血液学方面的副作用。

因此,彼时有业内人士分析,这或许是天境生物凭借「同类最佳」产品实现弯道超车的机会。有望成为 CD47 赛道潜在的 FIC/BIC 产品。


CD73 抗体尤莱利单抗(Uliledlimab)

尤莱利单抗(Uliledlimab)是一款全球领先的高度差异化 CD73 抗体,临床前研究显示其能通过识别 CD73 靶点特异的 C 端结构域表位,以单分子单价结合二聚体的作用方式有效抑制 CD73 的活性,避免了其它 CD73 抗体中常见的量效背离的「钩状效应」。其与免疫检查点类药物如 PD-1 抗体或 PD-L1 抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效。

近些年,有越来越多的企业将目光投向 CD73 靶点药物的开发。据 Insight 数据库 显示,当前全球共有 47 款靶向 CD73 的产品在研。在肿瘤领域,进展最快的是阿斯利康的 Oleclumab,已进入临床 III 期阶段。尤莱利单抗紧跟其后,正在中美两地同步开展 II 期临床试验。

然而,与 Oleclumab 有所区别的是尤莱利单抗拥有的独特作用机制,使其避免了「钩状效应」,且治疗窗口更广。

而在国内,共有 7 款产品在研,除阿斯利康的 Oleclumab 为进口外,其余均为国产,尤莱利单抗进展最快。

国内 CD73 靶点在研产品
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近期,天境生物刚在 2022 ASCO 年会上公布了尤莱利单抗联合特瑞普利单抗治疗非小细胞肺癌(NSCLC)2 期临床试验(NCT04322006)的最新数据。

截至 2021 年 12 月的初步研究数据显示,尤莱利单抗具有优异的安全性和药代动力学/药效动力学(PK/PD)特征,与 1 期临床研究结果基本一致。同时公布了截至 2022 年 3 月 29 日最新的 2 期临床研究数据,数据显示,在一组不适合标准治疗的晚期 NSCLC(大部分处于肺癌四期)患者中观察到了积极的疗效信号。在 19 例可评估疗效患者中,5 例达到部分缓解(PR),客观缓解率(ORR)为 26%;9 例疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)为 73.7%。此外,研究者还观察到治疗应答与肿瘤的 CD73 表达水平高度相关。

然而,就这在一临床试验数据公布后,天境生物的股价却跌超 26%。曾有分析师表示,市场低迷的主要原因是当前公布的数据不足以说明尤莱利单抗的明前景。

当前,天境生物正在加速推进尤莱利单抗用于特定 NSCLC 患者的 2 期临床研究,并计划于 2023 年在国内启动尤莱利单抗联合 PD-1 抗体治疗 NSCLC 的 3 期注册性临床研究。如后期临床结果更积极,想必也能加大市场对尤莱利单抗的信心


TJ-CD4B/ABL111 双

TJ-CD4B/ABL111 是天境生物创新双抗管线的重点产品。

TJ-CD4B/ABL111 由天境生物与韩国 ABL Bio 合作开发,是全球首款进入临床阶段的靶向 Claudin 18.2/4-1BB 的双抗。临床前研究表明,即便在 Claudin 18.2 低表达的情况下,TJ-CD4B 仍能与肿瘤细胞结合,并产生优于其它 4-1BB 单克隆抗体的免疫活性。

此外,TJ-CD4B 独特的 4-1BB 结合表位,使其仅在与 Claudin 18.2 结合时才会激活 T 细胞。这特性能避免因 4-1BB 广泛表达而过度激活 T 细胞所引起的肝毒性和降低全身免疫反应风险。

今年 3 月初,刚获得美国 FDA 孤儿药资格认定,用于胃癌的治疗。此后,快速在国内登记启动临床。(点此查看:CTR20220747

临床试验登记详情
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TJ-CD4B 目前正在美国和中国同时开展一项治疗多种晚期实体瘤(包括胃癌、胃食管交界处癌、食管腺癌和胰管腺癌)的 1 期临床试验(NCT04900818)。其中,正在进行的美国剂量爬坡研究中,TJ-CD4B 在每周给药 3 mg/kg 的剂量下展现出良好的安全性和耐受性。

根据 Insight 全球新药库,目前还有两款 CLDN18.2/4-1BB 双抗正在早期开发中,普米斯的 PM1032 已经启动 I 期临床,石药集团子公司 NovaRock 也有同类产品在临床前开发阶段。不过,当前 TJ-CD4B 在同类产品的开发中处于领先地位,有望成为该赛道的首款获批上市的产品。

CLDN18.2 + 4-1BB 全球在研
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普那利单抗(Plonmarlimab)

普那利单抗(Plonmarlimab)一款抗人 GM-CSF 的中和抗体,用于治疗重症新冠肺炎伴发的细胞因子释放综合征(CRS)。

当前正在美国开展一项 2/3 期临床研究,该研究是全球首个随机、双盲、安慰剂对照的 GM-CSF 单抗治疗重症新冠肺炎的试验,旨在评估普那利单抗的安全性、疗效和细胞因子水平。

此前天境披露的中期结果显示,普那利单抗达到多项主要和次要研究终点数据显示,入组时未经机械通气治疗的 91 名患者中,与安慰剂组相比,普那利单抗治疗获得了更高的 30 天无需机械通气的比例(83.6% vs 76.7%)、更低的 30 天死亡率(4.9% vs 13.3%)、更高的康复率(14 天康复率 68.9% vs 56.7%;30 天康复率 80.3% vs 70.0%),患者达到康复的时间和住院期更短,其疗效与同款抗体药物 lenzilumab 在相似患者人群中的临床结果相当 。此外,该研究还显示在所有受试患者中均展现出了良好的安全性和耐受性。

在国内也有多家企业在布局新冠产品,据 Insight 数据库 显示,针对「2019 冠状病毒病」适应症,当前全球共有 44  款产品获批上市,国内已上市 11 款。


依非白介素(Efineptakin Alfa/GX17)

依非白介素是全球首个也是唯一一个长效重组人白细胞介素 7 (rhlL-7) 药物,多项临床前及临床研究显示依非白介素 α 通过促进 T 淋巴细胞增殖有效地提升 T 淋巴细胞数量及功能,可用于治疗肿瘤伴随性淋巴细胞减少症及联合免疫检查点抑制剂(如 PD-1 抗体)协同治疗肿瘤。

Insight 数据库 显示,当前在全球范围内,依非白介素已在肺癌、乳腺癌、胃癌等多癌种领域登记了 30 多项临床试验。在国内,已启动了依非白介素与帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤的 2 期临床试验,于今年 1 月完成首例患者给药。

依非白介素国内在研项目进展甘特图
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此外,天境也在快速推进另一项依非白介素治疗胶质母细胞瘤(GBM)的 2 期临床试验,旨在完成标准同步放化疗后淋巴细胞减少的 GBM 患者中评估依非白介素的疗效和安全性。同时,进一步加快依非白介素在国内的开发进程。


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