Insight 数据库/医药资讯/王炸!HER2-low 晚期乳腺癌迎来新突破,郝春芳教授点评 DESTINY-Breast04丨ASCO 2022

王炸!HER2-low 晚期乳腺癌迎来新突破,郝春芳教授点评 DESTINY-Breast04丨ASCO 2022

2022-06-07 18:38:37本文来源: 丽珠医药集团股份有限公司


全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会如约而至,今年乳腺癌带来哪些精彩研究呢?今天我们从 「重磅研究」;「未来可期」;「 积水成渊」三个层面来给大家带来今年 ASCO 乳腺癌不可错过的研究汇总。


今天给大家带来的是重磅研究之 DESTINY-Breast04 研究!



HER2-low mBC 巨大的

未被满足的临床需求



靶向人类表皮生长因子受体 2(HER2)的药物彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌(BC)  患者的治疗前景。早期曲妥珠单抗的相关临床研究结果表明,其对免疫组织化学(IHC)HER2 染色为 3+或染色为 2+但 FISH 阳性(≥ 2)的患者有效


虽然 HER2 阳性 BC 仅占新诊断病例的 20% 左右,但被归类为 HER2-low BC 患者的比例更大(≈40–50%),即 IHC 为 1+ 或 2+ 但 FISH 阴性。这类患者不符合抗 HER2 治疗的条件。


HER2-low BC 的患者中免疫组化激素受体(HR)  阳性者约占(65-83%),而其余的则为 HR 阴性。因此,HR 阳性、HER2-low BC 与 HR 阴性、HER2-low BC 相比具有不同的分子特征:虽然第一个富含 luminal 亚型,但后者显示了基底样亚型的优势,因此这两组不同的 HER2-low BC 患者在临床病理学和预后等方面均存在一定的差异。


在此之前,这类患者根据患者 HR 表达情况,选择不同的治疗路径。


来自:ASCO


过去的临床研究结果显示,曲妥珠单抗未能改善 HER2-low BC 患者的预后,因此在这种情况下抗 HER2 药物用于这类患者治疗的的策略逐渐被搁置。但非常幸运的是,鉴于新型和更有效的抗 HER2 药物在 HER2-low mBC 中看到了具有临床希望的疗效结果,这种治疗模式重新跃入众人视野



抗 HER2 药物

靶向 HER2-Low BC 的基本原理


HER2-low BC 细胞系表达大量可靶向的 HER2尽管抗 HER2 药物在 HER2 阳性 BC 之外的临床应用在机制上是有意义的,但在 HER2 靶向单克隆抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、抗 HER2 疫苗(nelipepimut-S)和首个抗 HER2 抗体-药物偶联物(ADC)(trastuzumab–emtansine)的前二十年尝试中从未获得理想的成果。


NSABP B-47 是一项大型随机 3 期试验,该试验招募了 3270 名 HER2-low BC 患者接受曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗相比,未能证明曲妥珠单抗的任何有益作用(侵袭性 DFS 的 HR = 0.98;95% CI:0.76 至 1.25)。在亚组分析中,即使 HER2 表达程度较高(IHC 2+)的患者也无法从曲妥珠单抗中获益,与 HER2 IHC 1+ 肿瘤患者相似。


来自:参考文献 1


帕妥珠单抗是针对 HER2 的单克隆抗体,可防止其同源二聚化以及与其他激活 HER 家族伙伴的异源二聚化,进一步阻断下游生长信号激活。与曲妥珠单抗不同,帕妥珠单抗即使在没有 HER2 过表达的情况下也能够抑制异种移植模型的肿瘤生长。尽管如此,在一项 II 期试验中,单独使用帕妥珠单抗用于既往治疗过的 HER2 阴性或低 BC 患者,并没有收获理想的结果。


来自:参考文献 1


Trastuzumab–emtansine(T-DM1)是第二代 ADC,由靶向 HER2 的载体曲妥珠单抗组成,通过不可切割的硫醚接头与强效抗微管蛋白美登素衍生物 DM1 结合,药物-抗体比为 3.5:1。与曲妥珠单抗不同,T-DM1 从未在 HER2 低 BC 中进行前瞻性研究。尽管如此,在两项 2 期试验中,在既往接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性转移性 BC 患者中探索了 T-DM1 的疗效和安全性,根据 HER2 状态的中心实验室评估进行的探索性分析发现,与 HER2 阳性 BC 患者相比,HER2-normal BC 患者中 T-DM1 的临床活性较差。


来自:参考文献 1


除了 T-DM1,其他新型抗 HER2 药物在 HER2 低 BC 治疗领域也进行了许多有意义的探索和尝试。


Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,也称 DS-8201a)是由曲妥珠单抗(靶向 HER2)、毒素 DXd(拓扑异构酶 I 抑制剂)、四肽连接子构成,其中四肽连接子与抗体的半胱氨酸残基进行连接。

T-Dxd 除了相同的 HER2 靶向单克隆抗体外,在以下几个方面也与 T-DM1 有所不同:


来自:参考文献 1


最重要的是,T-Dxd 具有可裂解连接子,连同其细胞膜可渗透的 exatecan 衍生物(拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷)以及更高的药物抗体比(8:1),可产生更大的抗肿瘤作用。首先,其可使更多的细胞毒性有效载荷到达目标细胞(即,更有效的细胞毒性作用);第二,可发挥旁观者杀伤效应。T-DXd 中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面 HER2 受体结合内化进入抗原阳性肿瘤细胞,由溶酶体裂解释放毒素,产生旁观者效应,当目标肿瘤细胞最终瓦解时,其内部的细胞毒素会被释放出来,扩散到附近的低/不表达 HER2 细胞,最终,旁观者杀伤效应有可能在 HER2 低表达或异质表达的情况下诱导改善的临床活性,同时保持安全的治疗指数。


来自:ESMO Breast Cance Congress


两项临床前观察结果在早期试验中得到了平行验证,在 T-DM1 难治性、HER2 阳性 BC 患者队列以及经过多线治疗的 HER2-low BC 患者队列中观察到有意义的临床反应。在后一项试验中,在其剂量扩展部分,招募了 54 名 HER2 低的转移性 BC 患者。ORR 为 37%(95% CI:24.3-51.3%),中位缓解持续时间为 10.4 个月。在多个亚组中观察到 T-DXd 活性,包括 HER2 IHC 状态(2+ 和 1+)、HR 状态、之前的 HER2 靶向治疗以及之前用过 CDK4/6i。


基于这些有希望的疗效信号,Destiny-Breast04 研究比较了 T-DXd 与医生选择的化疗治疗 HER2 HER2-low 不可切除或转移性 BC 的疗效及安全性。



Destiny-Breast04 闪亮 ASCO LBA,

同步全文登顶 NEJM


DESTINY-Breast04 研究是一项全球 208 个中心的 III 期随机对照研究,中国也有 21 个中心共同参与其中。研究计划入组 540 例 HER2 低表达(IHC 2+且 ISH−  或 IHC 1+)、既往接受过 1 或 2 线化疗的不可切除或转移性乳腺癌患者,按照 2:1 比例随机分配至 T-DXd 组(5.4 mg/kg,IV,q3w)或研究者选择方案组(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫);主要终点是独立盲法中心(BICR)评估 HR 阳性、HER2 低表达患者的 PFS。关键次要终点(在主要终点之后进行分层测试)包括 BICR 在完整分析集中(HR+/−) HR+ mBC 患者的无进展生存期(PFS)和总生存(OS)。其他终点为客观缓解率、缓解持续时间、安全性,以及对 HR−mBC 患者的探索性分析。


DESTINY-Breast04 研究设计;图源:ASCO


截至 2022 年 1 月 11 日,557 名接受随机分组的患者中,494 名(88.7%)为 HR 阳性,63 名(11.3%)患有 HR 阴;373 和 184 名患者(88.7% 和 88.6% HR+ mBC)分别分配给 T-DXd 和 TPC。中位随访时间为 18.4 个月(95%CI:17.9-19.1)。T-DXd 的中位治疗时间为 8.2 个月(范围:0.2-33.3),TPC 为 3.5 个月(范围 0.3-17.6)。




在 HR 阳性队列中,T-DXd 组的中位 PFS 为 10.1 个月,医生选择组为 5.4 个月(疾病进展或死亡的 HR = 0.51;P<0.001),OS 分别为 23.9 个月和 17.5 个月(死亡的 HR = 0.64;P = 0.003)。在所有患者中,中位 PFS T-DXd 组为 9.9 个月医生选择组为 5.1 个月(疾病进展或死亡的 HR = 0.50;P<0.001),OS 分别为 23.4 个月和 16.8 个月(死亡 HR = 0.64;P = 0.001)。


来自:参考文献 2


安全性与既往研究一致。在接受 T-DXd 治疗的患者中发生 3 级及以上不良事件(TEAE)的比例为 52.6%,接受医生选择的化疗的有 67.4%12.1% 接受 T-DXd 治疗的患者发生药物相关的间质性肺病或肺炎;0.8% 有 5 级事件。


来自:参考文献 2


最终研究结果显示,DESTINY-Breast04 研究达到了主要终点,即 T-DXd 相较于研究者选择方案,可显著降低 HR 阳性、HER2 低表达患者的疾病进展或死亡风险


而且关键次要终点也有获益,包括无论 HR 状态(阳性或阴性)、HER2 低表达患者的 PFS,以及 HR 阳性、HER2 低表达患者和无论 HR 状态(阳性或阴性)患者的 OS 均有改善。



HER2-low mBC 患者疗效得到巨大改善




来自:ASCO


DESTINY-Breast04 研究是第一个针对 HER2 低表达患者并获得阳性结果的 3 期试验,为 HER2 低表达患者的精准治疗提供了新的高质量循证医学证据。


专家点评:





Take home message
REMEMBER



1. HER2 表达广泛存在于乳腺癌不同的分子亚型中,HER2 低表达乳腺癌的精准诊断面对巨大的挑战和需求。目前 HER2 低表达尚不足以成为新的分子亚型,但随着新型 ADC 药物的出现,已成为新的临床治疗亚型。


2. DB04 研究是首个 HER2 低表达 MBC 的前瞻性随机对照 3 期研究。验证了新型 ADC 药物 T-DXd 对 HER2 低表达 MBC 确切的疗效和 PFS 的获益。提供了更高级别的指导证据。尤其是该研究纳入了中国 21 个研究中心,因此该结果对中国患者有着重要的指导意义。


3. DB04 研究入组人群主要为激素受体阳性 HER2 低表达 MBC。且主要研究终点 PFS 达到 10.1 月,与对照组相比,HR 值 0.51,成为在 HR 阳性患者后线治疗中非常具有突破性的新的治疗方向,且覆盖人群广泛。


4. CDK4/6 抑制剂治疗失败后的 HR 阳性 HER2 阴性 MBC,其中包括 HER2 低表达乳腺癌。目前正在开展广泛的临床研究,此次 ASCO 大会也报告了一系列研究结果。既包括 CDK4/6 抑制剂的跨线应用、也有 ADC 药物 SG 也报告了 3 期研究的阳性结果,还有 PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂在基因突变乳腺癌患者带来的确切 PFS 获益以及 OS 的改善。随着 T-DXd 的高效加入,未来如何优化布局又成为临床新的重要课题。


5. T-DXd 仍然表现出较高的不良事件发生率。治疗中需做好全程管理,加强监测。





2022 年 4 月 11 日,国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)公示 Trastuzumab deruxtecan(T-DXd,也称 DS-8201a)第 2 个突破性疗法申请(CDE 于 2020 年 12 月底公示 T-DXd 首个突破性疗法申请:用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的 HER2 阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌成人患者的治疗),用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者。


2022 年 4 月 26 日,T-DXd 在美国获得突破性疗法认定(BTD),用于治疗既往在转移阶段接受过至少一种系统性治疗,或在辅助化疗期间以及完成辅助化疗之后 6 个月内疾病复发的,不可切除或转移性 HER2 低表达(IHC 1+或 IHC 2+/ISH-)乳腺癌成人患者。激素受体(HR)阳性乳腺癌患者还应接受过内分泌治疗或不适合接受 内分泌治疗。



参考文献:

1. Eige D, Agostinetto E, Saúde-Conde R, Azambuja E, et al. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021 Mar 1;13(5):1015. doi: 10.3390/cancers13051015.
2. S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, J. Sohn, M. Vidal, Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 June 5.DOI: 10.1056/NEJMoa2203690



点击卡片进入 Insight 小程序

查询「HER2 靶点」全球在研项目

免责声明:本文来自作者供稿,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。


内容来源:丁香园肿瘤时间

策划:GoEun、梅浙

PR 稿对接:微信 insightxb

投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn


点击免费获取

免费试用 Insight 数据库

免费获取试用账号
免费获取一个永久试用的 Insight 账号,了解更多医药行业数据情报