罗氏 TIGIT 单抗两度遭遇挫折为同靶点药物泼了一盆冷水。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌双双失利之后,业内对该靶点的态度转向谨慎观望,第一梯队企业的股价立刻受到重挫;更有企业开始重新评估 TIGIT 项目的后续计划。
不过,据 Insight 数据库 显示,近期国内的 TIGIT 靶点申报动态仍旧活跃。从国内维度来看,昨日吉利德/Arcus 合作的 Fc 沉默 TIGIT 单抗 Domvanalimab 首次申报临床,康方生物 TIGIT 单抗 AK127 首次启动临床;今日,阿斯利康 PD-1/TIGIT 双抗 AZD2936 获批临床。这些项目中能否诞生出如 CTLA-4 一样成功的 PD-1 「好搭档」?结果犹未可知。
2022 年迄今国内有进展的 TIGIT 项目
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)
失败中仍存希望
3 月 29 日,罗氏宣布 tiragolumab 联合 PD-L1 单抗阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期(PFS)和总生存期 (OS)共同主要终点。这是这位 TIGIT 靶点领头者自 2020 年高光之后的首度失败。由于小细胞肺癌相对来说患者群体较小,也不是 tiragolumab 重点开发的核心适应症,因此该项失败造成的影响有限。
5 月 11 日,Tiragolumab 针对 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗的 III 期临床 SKYSCRAPER-01 研究在中期分析中未能达到 PFS 主要终点,尽管 OS 尚未成熟、仍待下一步数据分析,该结果还是引起轩然大波,与此前在 II 期临床中取得的近乎翻倍的 ORR 和 PFS 数据相比产生了极大落差。连带着一串连锁反应,带动了当日在 TIGIT 靶点押上重注的其他企业的集体下滑。
5 月 16 日,iTeos 公司表示,正在与合作伙伴 GSK 讨论是否削减 TIGIT + PD-1 联合疗法临床计划。GSK 正是此前为 TIGIT 支付了最高预付款的企业,为引进 EOS-448 的美国权益支付了 6.25 亿美元的预付款,潜在里程碑高达 14.5 亿美元。
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TIGIT 全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白,属于脊髓灰质炎病毒受体(PVR)样蛋白家族,是一种主要在免疫细胞(T 细胞)和自然杀伤细胞(NK 细胞)表面表达的免疫检查点蛋白,可抑制这些免疫细胞发挥作用。自罗氏 2020 ASCO 数据发表之后,催动了围绕 TIGIT 合计总额超过 60 亿美元的多笔交易。
PD-1 的蛋糕早已被市场先入者瓜分,追赶者既面临卷到极致的红海竞争,又要面对临床标准疗法改变之后逃避不了的头对头 MRCT 研究,漫长的研发周期过后还可能被类似药狙击。在后 PD-1 时代,无论是 Big Pharma 还是 Biotech,都在找寻「二代 PD-1」,追寻过程中自然也不乏失败,如曾经的 IDO1、IL2、TGFβ……但一项失败的临床并不代表这一靶点宣告死亡,就像 K 药、O 药这些 PD-1 单抗在一些癌种/疗法上,也曾遭遇失败。
不过,tiragolumab 的失败无疑会给同领域其他项目也带来巨大压力,尤其是临床后期项目。据 Insight 数据库 全球新药模块显示,当前全球共有 53 个 TIGIT 抗体药项目在开发,其中 37 个为单抗项目;而进展最快的 4 个 TIGIT 单抗都已经处于 III 期临床,相应药企都投入了极大的资源在推进。
TIGIT 单抗研发阶段分布