罗氏 TIGIT 受挫之后，国内同靶点开发仍然活跃，黑马在哪里？

罗氏 TIGIT 单抗两度遭遇挫折为同靶点药物泼了一盆冷水。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌双双失利之后，业内对该靶点的态度转向谨慎观望，第一梯队企业的股价立刻受到重挫；更有企业开始重新评估 TIGIT 项目的后续计划。

不过，据 Insight 数据库 显示，近期国内的 TIGIT 靶点申报动态仍旧活跃。从国内维度来看，昨日吉利德/Arcus 合作的 Fc 沉默 TIGIT 单抗 Domvanalimab 首次申报临床，康方生物 TIGIT 单抗 AK127 首次启动临床；今日，阿斯利康 PD-1/TIGIT 双抗 AZD2936 获批临床。这些项目中能否诞生出如 CTLA-4 一样成功的 PD-1 「好搭档」？结果犹未可知。

2022 年迄今国内有进展的 TIGIT 项目

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

失败中仍存希望

3 月 29 日，罗氏宣布 tiragolumab 联合 PD-L1 单抗阿替利珠单抗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的 III 期临床 SKYSCRAPER-02 研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期 （OS）共同主要终点。这是这位 TIGIT 靶点领头者自 2020 年高光之后的首度失败。由于小细胞肺癌相对来说患者群体较小，也不是 tiragolumab 重点开发的核心适应症，因此该项失败造成的影响有限。

5 月 11 日，Tiragolumab 针对 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗的 III 期临床  SKYSCRAPER-01 研究在中期分析中未能达到 PFS 主要终点，尽管 OS 尚未成熟、仍待下一步数据分析，该结果还是引起轩然大波，与此前在 II 期临床中取得的近乎翻倍的 ORR 和 PFS 数据相比产生了极大落差。连带着一串连锁反应，带动了当日在 TIGIT 靶点押上重注的其他企业的集体下滑。

5 月 16 日，iTeos 公司表示，正在与合作伙伴 GSK 讨论是否削减 TIGIT + PD-1 联合疗法临床计划。GSK 正是此前为 TIGIT 支付了最高预付款的企业，为引进 EOS-448 的美国权益支付了 6.25 亿美元的预付款，潜在里程碑高达 14.5 亿美元。

来自：Unsplash

TIGIT 全称为 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域蛋白，属于脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白家族，是一种主要在免疫细胞（T 细胞）和自然杀伤细胞（NK 细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，可抑制这些免疫细胞发挥作用。自罗氏 2020 ASCO 数据发表之后，催动了围绕 TIGIT 合计总额超过 60 亿美元的多笔交易。

PD-1 的蛋糕早已被市场先入者瓜分，追赶者既面临卷到极致的红海竞争，又要面对临床标准疗法改变之后逃避不了的头对头 MRCT 研究，漫长的研发周期过后还可能被类似药狙击。在后 PD-1 时代，无论是 Big Pharma 还是 Biotech，都在找寻「二代 PD-1」，追寻过程中自然也不乏失败，如曾经的 IDO1、IL2、TGFβ……但一项失败的临床并不代表这一靶点宣告死亡，就像 K 药、O 药这些 PD-1 单抗在一些癌种/疗法上，也曾遭遇失败。

不过，tiragolumab 的失败无疑会给同领域其他项目也带来巨大压力，尤其是临床后期项目。据 Insight 数据库 全球新药模块显示，当前全球共有 53 个 TIGIT 抗体药项目在开发，其中 37 个为单抗项目；而进展最快的 4 个 TIGIT 单抗都已经处于 III 期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。

TIGIT 单抗研发阶段分布