亚盛医药「奥雷巴替尼」有治疗新冠潜力

5 月 19 日，亚盛医药宣布，公司已上市品种奥雷巴替尼（耐立克®，olverembatinib）的最新临床前研究发现，该品种可高效抑制新冠病毒变异毒株奥密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）诱导的人外周血单核细胞（PBMCs）中细胞因子风暴的产生，进而提示奥雷巴替尼具有治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潜力。该研究成果已于今日在欧洲分子生物学组织（EMBO）旗下顶级期刊《EMBO Molecular Medicine》发表。

这一研究题为《奥雷巴替尼抑制人外周血单核细胞中 SARS-CoV-2-Omicron 变种介导的细胞因子释放》1（Olverembatinib inhibits SARS-CoV-2-Omicron variant-mediated cytokine release in human peripheral blood mononuclear cells）。华盛顿大学福瑞德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的系统生物学家 Taran Gujral 博士是该研究的通讯作者。

世界卫生组织（WHO）官网信息显示，全球范围内已确认的新冠病毒感染病例已超过 5.16 亿例，其中超过 600 多万例死亡。随着新冠大流行进入第三年，奥密克戎毒株造成了感染人数的大幅增加。感染者主要出现在此前未接种疫苗的人群中，但即使接种过疫苗，也不能完全预防奥密克戎毒株的感染。因此，我们亟需开发新的治疗药物，以应对新冠肺炎所引发的并发症。

尽管多数 COVID-19 患者仅出现轻中度症状，但 15-20% 的患者仍会出现由大量细胞因子产生而引起的过度炎症，即「细胞因子风暴」，并最终导致肺泡损伤及呼吸衰竭。因此，寻找到能够抑制细胞因子释放的潜在治疗方法对于治疗中重度 COVID-19 患者至关重要。

Gujral 博士团队在研究中发现 SARS-CoV-2 病毒刺突蛋白的 N 段结构域（NTD）可诱导单核细胞系和人外周血单核细胞（PBMCs）中炎症细胞因子的释放。此前，他们通过人工智能（AI）筛选平台发现并证实这一细胞因子释放过程需要几个关键激酶的参与，包括 JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12 和 MAP3K8 等，并证实多激酶抑制剂 Ponatinib 是 SARS-Cov-2-NTD 介导细胞因子释放的有效抑制剂 2。

本次研究中，Gujral 博士证实 SARS-CoV-2-Omicron 变异种 NTD（Omicron-NTD）同样可以显著刺激 PBMCs 中释放的多种细胞因子，包括 IL-1β、IL-6 及肿瘤坏死因子（TNF-α）等。值得一提的是，相较巴瑞替尼（Baricitinib，美国 FDA 已批准用于 COVID-19 治疗 3，亦是 WHO 推荐临床方案）和 Ponatinib，奥雷巴替尼显示了对于 Omicron-NTD 介导的细胞因子释放更为强效的抑制作用。

上图：Olverembatinib、Ponatinib 及 Baricitinib 对 Omicron 变种 NTD 介导的细胞因子释放的影响

下图：比较 Olverembatinib、Ponatinib 及 Baricitinib 激酶抑制谱

奥雷巴替尼有效抑制了由 Omicron-NTD 介导的七种细胞因子（GM-CSF、IL-1β、IL-10、IL-6、IL-8、CCL-2 及 TNF-α），其 50% 抑制活性（EC50）均在 7.7 至 56 nM，抑制范围比 JAK 抑制剂巴瑞替尼更广。值得注意的是，在所检测的 9 例 COVID-19 患者 PBMCs 样本中，奥雷巴替尼均可完全抑制由 Omicron-NTD 介导产生的细胞因子风暴。

该研究的结论指出，SARS-CoV-2 及其多个变种的 NTD 片段可通过激活下游多种激酶（JAK1、EPHA7、IRAK1、MAPK12 和 MAP3K8 等）触发细胞因子释放介导的过度炎症反应。奥雷巴替尼可以通过阻断其中的大多数激酶来抑制 NTD 诱导的 PBMCs 中细胞因子释放，从而缓解炎症。这意味着靶向 SARS-CoV-2 及其多个变种介导的细胞因子释放所必需的多激酶药物，如奥雷巴替尼，有望为中重度 COVID-19 患者提供新的治疗选择。

奥雷巴替尼是亚盛医药原创 1 类新药，为口服第三代 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。此前，该品种已在中国获批上市，用于治疗任何 TKI 耐药，并伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。目前，奥雷巴替尼治疗 CML、急性淋巴细胞白血病（ALL）、以及胃肠间质瘤（GIST）等的临床研究正在中国、美国等地快速开展。