5 月 19 日，历时近 4 年审评，艾森药业的艾维替尼 审评结论终于出炉。NMPA 发布了通知件，艾维替尼此次未被批准。
来自：NMPA 官网
艾维替尼是国产第一款申报上市的三代 EGFR-TKI，在 2018 年 6 月就提交了上市申请，然而其审评历程却蹉跎近 4 年，引起业内议论纷纷（审评历程回顾直达>>CXHS1800009）。在补充资料期间，又遭到翰森制药阿美替尼、艾力斯伏美替尼接连超车。不过，在艾维替尼前景未明之际，美股上市企业 Sorrento 先是引进该药境外权益，后又直接以潜在总额 4.88 亿美元收购了艾森医药。与其他 EGFR-TKI 不同的是，艾维替尼是一款双靶点抑制剂，还可靶向 BTK ，因此潜在可用于更多癌种的开发。在海外，艾维替尼针对包括新冠在内多项适应症的临床试验正在积极推进中，进展如何？艾维替尼 是艾森医药自主研发的靶向 EGFR 敏感突变（19del、21L858R）和 T790M 突变的三代 EGFR-TKI，拥有全球化合物专利（PCT 国际专利公开号：WO2014/025486A1），主要用于治疗 EGFR T790M 突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）。除 EGFR 靶点外，艾维替尼还可靶向 BTK，通过与 BTK 受体的不可逆结合抑制 B 淋巴细胞和前列腺癌等恶性细胞存活所需的受体磷酸化。2014 年 9 月，艾维替尼同时获 NMPA 和 FDA 临床试验批准；2018 年 6 月，艾维替尼完成中国注册临床研究，并向 NMPA 递交上市申请，同年 8 月被纳入优先审评。这是国产第一款申报上市的三代 EGFR 抑制剂，比翰森制药的阿美替尼 早了近一年，比艾力斯的伏美替尼 早了一年半。这两个 EGFR-TKI 分别在 2019 年 4 月和 12 月才申报上市。艾维替尼在中国申报上市基于一项 II 期临床研究结果，在 2019 年 6 月召开的 ASCO 年会上这项临床结果得以公布；2022 年 3 月，临床试验结果发表于 Clinical Cancer Research 期刊。在艾维替尼推荐剂量（300 mgBID）治疗的 209 例受试者中，93.3%（195/209）靶病灶明确缩小，确认的 ORR 为 52.2%（109/209），总生存期（OS）24.9 个月。https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/11/04/1078-0432.CCR-21-2595
然而，在 2019 年 7 月进入第一轮补充资料任务之后，艾维替尼的审评进度就长期停滞，据 Insight 数据库 显示，直至 2022 年 4 月 29 日，这项上市申请才离开了补充任务队列。在这段时间，阿美替尼和伏美替尼已经先后获批上市并通过谈判进入医保目录，三代 EGFR-TKI 大混战也开始打响。第三代 EGFR-TKIs 主要针对一二代 EGFR-TKIs 的 T790M 耐药突变。在 Insight 数据库 内检索 EGFR-T790M 可以看到，目前国内已经有 28 个三代 EGFR 抑制剂项目，除了 3 家已经上市之外，还有 5 款处于上市申请中，今年大概率就会有至少 2 个品种获批，竞争格局已趋白热化，后续获批的企业还有多少市场机会犹未可知。不过，作为 EGFR/BTK 双靶点 TKI，艾维替尼还拥有其他三代 EGFR-TKI 所没有的适应症开发潜力。从肿瘤领域来看，Insight 数据库显示艾维替尼在国内还开发了淋巴瘤适应症，国外也在日前刚刚启动了联合阿比特龙治疗去势抵抗性前列腺癌的 2 期临床试验（NCT05361915）。
该药针对 B 细胞淋巴瘤的初步临床数据目前也已经公布，ORR 达到 63.6%（14/22），DCR 达到 95.5%（21/22），PFS 达到 19.7 个月。
2020 年 5 月，艾森医药与 Sorrento 正式签订合作协议，将艾维替尼在中国境外所有地区所有适应症授权给 Sorrento。2021 年 4 月，Sorrento 宣布收购艾森医药，作为收购的对价，在合并结束时，艾森医药的股东将获得总额共计 3800 万美元的 Sorrento 普通股，除上述对价外，在实现某些临床和销售里程碑的前提下，Sorrento 还将向艾森医药股东支付 4.5 亿美元的额外付款，这也意味着 Sorrento 将为此次并购支付 4.88 亿美元（约合人民币 32 亿）。Sorrento 此前曾表示基于对 NSCLC 适应症更成熟的长期数据的独立审查，预计后续将与 FDA 召开 pre-NDA 会议，期望实现艾维替尼在美国报 NDA；对于开发艾维替尼的新冠肺炎适应症，Sorrento 亦寄予厚望。观察 Sorrento 公司管线可以看到，在新冠治疗项目中艾维替尼是进展最快的两个产品之一。3 月末，美国 FDA 已经批准了该药针对住院重症 COVID-19 患者的关键 2/3 期临床。从项目覆盖来看，这家公司通过引进合作获得的多个新冠治疗项目覆盖到预防、检测、治疗和挽救治疗 4 个不同阶段。艾维替尼在体外表现出强免疫调节活性，可有效抑制关键促炎细胞因子 IL-1β、IL-6 和 TNFα 的产生，而这些细胞因子与新冠或非新冠引起的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和细胞因子释放综合征（CRS）相关。这和其他 BTK 抑制剂开发 COVID-19 适应症的机制基础一致。
去年 10 月，艾维替尼新冠适应症的两项 2 期临床试验初步结果已经公布。这两项研究分别在美国（N=96）和巴西（N=400）进行，结果显示，高风险的 COVID-19 患者服用艾维替尼一个月内死亡率和呼吸衰竭比例明显下降，与对照相比，美国研究改善 20% [78.3% 对 58.3%]，巴西研究中改善 25% [69.6% 与 44.4%]。美国临床研究中的高危患者 ICU 住院时间，艾维替尼组比对照组提前 2 天出院（8.6 天 VS 10.6 天）。3 月 31 日，基于 2 期临床试验数据，美国FDA 已经批准开展艾维替尼治疗住院重症患者的国际多中心 2/3 期临床。
聚焦到 BTK 靶点药物在新冠领域的开发，据 Insight 数据库 显示，包括艾维替尼在内全球已有 6 款 BTK 抑制剂启动了相应临床试验，不过大部分活跃期间在 2020 年度。包括已经获批上市的 BTK 抑制剂泽布替尼（百济神州）、阿卡替尼（阿斯利康）和伊布替尼（强生制药），以及临床开发阶段的 M7583（默克）、DWP 212525（大熊制药）。BTK 抑制剂针对 COVID-19 的开发并非一帆风顺，在 2021 年 4 月，百济神州宣布泽布替尼 用于新冠肺炎的 2 期临床试验 BGB-3111-219（NCT04382586）未能达到无呼吸衰竭生存或吸氧天数减少的并列主要有效性终点。这项研究起始于 2020 年 5 月，入组了 67 例需要辅助供氧或机械通气的新冠肺炎患者，旨在快速评估泽布替尼用于治疗出现呼吸窘迫新冠肺炎住院患者是否有效。作为三代 EGFR 抑制剂，艾维替尼能否在国外 NDA？作为 BTK 抑制剂，又能否成为首个在 COVID-19 III 期临床中取得成功的药物？都需要时间来证明。
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