2022-05-16 19:33:39本文来源: Insight数据库
5 月 16 日，科伦药业宣布与默沙东签订协议，将具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目 A 大中华区以外权益有偿独家许可给该公司。这笔交易包括 4700 万美元首付款、不超过 13.63 亿美元的里程碑付款以及产品上市后的净销售额提成。这是科伦迄今金额最大的一笔对外授权交易，此前持续有科伦 ADC 项目海外授权在谈的信息流传，如今终于实锤落定。MNC 的认可引进无疑也是科伦创新实力的有力佐证。据科伦药业官微，今日恰逢科伦集团创立 26 周年。科伦是国内输液龙头，在仿制药领域积累了雄厚的基础，顺应国内大势也开始了从仿到创的转型。目前，该公司的创新药主要来源于子公司科伦博泰，进展最快的创新药项目包括 PD-L1 单抗 A167、HER2 ADC 药物 A166 以及 TROP-2 ADC 药物 SKB264，项目 A 大概率为后两者之一。
据 Insight 数据库 显示，科伦当前已经有 23 个创新药项目进入临床开发。从成分类别上看横跨化药、单抗、ADC、CAR-T 等多领域；从适应症来看，虽然以肿瘤为主，对肝病、心血管、麻醉镇痛、自身免疫等疾病领域也有涉及。除了最受关注的 3 个领先项目之外，科伦的管线中还有哪些创新药？Insight 将在本文中做简单梳理。*本文仅讨论创新药，不含改良新及生物类似药目前，科伦的 3 个 ADC 项目中，TROP-2 ADC SKB264 是领跑者。今年 4 月，SKB264 刚刚启动了注册 III 期临床（NCT05347134），针对三阴乳腺癌（TNBC）。这也是国产进展最快的同类药物，在去年 ESMO 及 CSCO 会议上，SKB264 的 I 期临床数据已经披露，II 期剂量拓展研究数据预计有望在今年 ESMO 中亮相。
SKB264 在 2020 年 4 月最初获得 CDE 临床默示许可，为首家获批 IND 的国产 TROP2-ADC。据 Insight 数据库 显示，获批临床仅 2 个月科伦就启动了 SKB264 的 I/II 期临床。其首次人体 I/II 期临床覆盖了多个癌种，包括三阴乳腺癌、卵巢上皮癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃腺癌和尿路上皮癌。根据 CSCO 发布的数据，17 例既往经历多线治疗的实体瘤患者接受了至少一次疗效评估，总缓解率（ORR）为 41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）为 70.6%（12/17）。其中 5 例 TNBC 患者中有 2 例 PR（ORR 为 40%），其他瘤种中也获得了较好的疗效反应（参考阅读：科伦药业 TROP2 ADC 获批开展 III 期临床，针对三阴乳腺癌）。三阴乳腺癌适应症率先进入了临床 III 期开发，将是 SKB264 首个申报上市的适应症。通过这项 III 期临床，科伦期望未来 SKB264 在上市申报时获得完全批准。此外在 2022 年 3 月 31 日，SKB264 联合科伦自家产品泰特利单抗（即 PD-L1 单抗 A167）治疗 NSCLC 也获批临床。不过，观察科伦的 ADC 管线，3 个项目分别布局 HER2、TROP-2 和 CLDN-18.2，恰为国内 ADC 药物的 TOP3 靶点，卷上加卷，竞争压力极大。除了 SKB264 外，科伦的另外两款 ADC 均并非同类最快者，如何突出重围？
在投资者交流中，科伦表示，在 ADC 领域博泰拥有两套 linker 和两套毒素，两个核心产品在 HER2 阳性乳腺癌和 TNBC 上目前已经进入到领先的位置，同时这两个产品的拓展适应症也在推进中。在临床前研究方面，科伦围绕着新的毒素偶联策略，开发布局更好更新的 linker，后续会有项目持续进入临床研究。A166 在设计上有差异化特点，采用高毒 payload 和更稳定的连接接头，在临床数据中已经看到差异化趋势：一是 A166 在 HER2 乳腺癌上的疗效，患者几次给药后就有早期的疗效反应；二是 A166 没有间质性肺炎，血液系统的毒性也相对较低。对于 TROP2 项目 SKB264，科伦采用了另外一套 linker 和毒素，在 linker 上的设计有差异化特点，毒素为中毒，linker 和抗体的接头连接也更稳定。这些特点在临床现有的 TNBC 和其他拓展适应症上也已经看到了一些差异化的特点，且同样没有观察到间质性肺炎，安全性良好。靶向 CLDN18.2 的 SKB315 相对较早期，受疫情影响，临床开发略有延迟，不过今年 4 月份已经实现首例入组，如今入组正在稳定推进中。后续这些新药能否在临床试验中给出亮眼数据？值得期待。 PD-L1 单抗有望明年获批，6 款单抗药物开发中泰特利单抗（A167）是博泰生物首个进入报产阶段的创新项目，是全球首个在鼻咽癌适应症提交 NDA 的 PD-L1 单抗。据 Insight 数据库 显示，CDE 于 2021 年 11 月 16 日受理 上市申请，预计明年上半年获批。而相应 III 期确证性研究 IND 申请 今年 3 月份已经获批，同月即启动临床（CTR20220691）。科伦博泰在 2018 年 4 月与和铂医药达成全球战略合作，依托靶点、全人源单克隆抗体和双特异性抗体平台技术共同研究、开发和商业化新型全人源抗体药物，并共同承担临床和商业化的费用，等额分享全球权益和商业利润。如今科伦的抗体药管线中近半数为与和铂合作的项目，A167 正是其中之一，和铂以潜在超过 3.5 亿美元获得了这款药物的海外权益。
另外 3 款合作产品中，两款均属于哮喘药，其中 TSLP 单抗 HBM9378 注射液（即 SKB378）今年 2 月已经获批临床。TSLP 是炎症级联反应的启动因子之一，与特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎等过敏性疾病的发生密切相关，在临床被证明是对低 Th2 型哮喘（约 40% 人群）有效的靶点。HBM9378 是国内仅次于康诺亚 CM326 的第 2 款获批临床 TSLP 单抗，而全球范围内，安进/阿斯利康合作的 First-in-class 药物 Tezepelumab 去年 12 月已获 FDA 批准上市。提到抗体药，自然不能不提肿瘤免疫疗法。在已披露靶点的药物中，科伦拥有 3 款该类药物，分别是 PD-L1/CTLA4 双抗 SKB-337 和合作安源生物的 LAG3 单抗 A289 和 TIM3 单抗 A293。SKB-337 针对晚期实体瘤，目前处于 I 期爬坡阶段，当前已完成 4 个剂量组，整体安全性良好。A289 在 2021 年 5 月启动临床，A293 2019 年下半年即获批临床，目前暂未启动临床试验。此外，科伦和安源生物此前还曾公开一项 TIGIT 抗体专利（201811366907.4），自罗氏 TIGIT 单抗两度遭遇挫折之后，不知两家企业是否还会继续开发同类项目。
在 2021 年 8 月 14 日，科伦连续登记启动了 3 款细胞疗法临床试验。包括两个 CAR-NK 细胞疗法，分别靶向 CD33 和 BCM；一个双靶点 CAR-T 疗法，针对 CD33/CLL1。尽管细胞疗法在年报中未被提及，并非科伦的核心开发项目，但这 3 项临床试验登记揭开了企业在这一领域开发的序幕。
11 款化药中，5 个已经启动临床。其中外周 kappa 阿片受体激动剂 A277（KL280006）和 JAK 抑制剂 A223（KL130008）是核心推进的两个项目。
目前，A277 正在开展两项 II 期临床：术后镇痛临床 II 期剂量探索研究在 2021 年已启动 6 家中心，截止 22 年 3 月启动全部 11 家中心，完成入组 55%；尿毒症瘙痒的 II 期已完成研究方案的初步制定。 而 A223 的临床 Ib 期类风湿关节炎临床去年年底已经实现 85% 入组，目前 II 期研究也已启动 21 家中心。作为 JAK 抑制剂，A223 还可用于重度斑秃，今年 Q1 其 IND 申请已经获批，即将进军生发领域。2022 年度 A277 预计将完成术后镇痛 II 期剂量探索研究，A223 预计将完成类风湿性关节炎 II 期入组。
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