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加注 CDK 管线,辉瑞 CDK2 抑制剂国内申报临床

2022-05-12 18:08:06本文来源: Advaxis, Inc.
5 月 12 日,辉瑞高选择性 CDK2 抑制剂 PF-07104091 首次在中国申报临床。继 CDK4/6 抑制剂哌柏西利、CDK4 抑制剂 PF-07220060 之后,这是辉瑞在 CDK 管线的进一步深入。

作为最早的探索者,辉瑞在 CDK 领域的探索也最全面而深入。该公司通过布局细胞周期不同环节、持续挖掘 CDK2/CDK4 靶点潜力以迭代哌柏西利为代表的 CDK4/6 抑制剂,并引进 ER 靶向 PROTAC 作为联用搭档,协同哌柏西利的潜力更好发挥,延续在乳腺癌领域的领先地位。

来自:CDE 官网,点击跳转受理号>>JXHL2200110

2021 年 10 月,辉瑞在 Cancer Cell 上发文揭示了哌柏西利获得性耐药的机制主要源于 CDK2 的激活,这也是开发 PF-07104091 的理论基础之一。据 Insight 数据库显示,PF-07104091 在 2020 年 8 月首次在国外启动临床,目前已经登记了两项临床试验。首项临床试验为 I/II 期临床,探索了 PF-07104091 联合哌柏西利治疗多种实体瘤,包括三阴乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌;2022 年 2 月辉瑞刚刚启动一项 PF-07104091 治疗乳腺癌的 II 期临床,联合 CDK4 抑制剂 PF-07220060

PF-07104091 临床试验登记详情
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)

今年年初,辉瑞披露了 PF-07104091 的初步临床数据。作为 CDK4/6 抑制剂耐药后的后续疗法,该药已经初步表现出良好的疗效和安全性目前已入组的 2 名既往接受过 CDK4/6 抑制剂和内分泌疗法(ET)治疗的 HR+/HER2- 乳腺癌患者在 PF-07104091 单药治疗后达到了 PR,其中一名患者在治疗 8 个月后,肿瘤缩小了 54%,另一名患者在治疗 9 个月后,所有靶病灶缩小了 100%。

CDK2 抑制剂 1 期临床初步数据
来源:辉瑞 2021 年报

辉瑞表示,该试验还将入组三阴性乳腺癌 (TNBC)、铂耐药卵巢上皮癌(EOC)、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这些对 CDK4/6 抑制剂反应不佳的瘤种可能是 CDK2 抑制剂的潜在治疗方向。推测这些肿瘤通过激活 CDK2 途径绕过 CDK4/6 建立了细胞周期调控机制,从而对 CDK2 抑制剂高度敏感,例如 TNBC,肿瘤通常表现出 Rb 表达缺失或 CCNE 扩增,在临床前试验中对 CDK4/6 抑制剂反应不佳,但对 CDK2 抑制剂敏感。

而对于早前申报的 CDK4 抑制剂 PF-07220060,该药的开发则更多基于安全性上的考虑。CDK6 相关的中性粒细胞生成减少是 CDK4/6 抑制剂最常见的毒性之一,而 CDK4 与 CDK6 在细胞周期调控上存在功能冗余性,故而开发高度选择性的 CDK4 抑制剂可能成为一种高效低毒的选择。目前,相应临床结果暂未披露。

附:辉瑞 CDK 管线
来自:Insight 数据库 (http://db.dxy.cn/v5/home/)


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编辑:加一
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