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CD47 单抗国内第 13 家企业入场!内卷之中谁会脱颖而出?

2022-05-07 19:26:38本文来源: 爱德斯

CD47 是肿瘤免疫领域的重要靶点之一,据 Insight 数据库 显示,单看 2020 年之后首次申报临床的国产单抗新药,CD47 已经名列 TOP5,表现出堪比 PD-1 的研发热潮。


国内单抗新药项目靶点分布 TOP 榜

来自:Insight 数据库 项目进度可视化(http://db.dxy.cn/v5/home/)


今日,乐普生物的 CD47 单抗申报临床,成为了国内第 13 申报临床的 CD47 单抗,CD47 靶点又迎来了新的国内企业入局。目前,CD47 靶点已有 24 国内抗体药项目进入临床开发阶段,恒瑞、天晴、石药等多个企业都有相应项目进行,信达、宜明昂科更是针对该通路进行了多类型药物开发,充分挖掘靶点潜力。


来自:CDE 官网



巨噬细胞免疫检查点,

全球超 100 个项目开发


CD47 即白细胞分化蛋白 47,在各种类型的癌细胞中过表达。CD47 可直接与 SIRPα 结合,而 SIRPα 主要位于巨噬细胞上,两者的结合传递了一个「别吃我」的信号,可以阻止癌细胞的免疫清除。因此,CD47 成为了抗癌药研发的重要靶标。


然而,CD47 还表达于红细胞表面,并在正常生理情况主导红细胞在体内的清除和平衡。因此,该类抗癌药开发遇到的一个主要问题就是对红细胞的误伤,在保护红细胞的同时,最大程度地杀伤肿瘤细胞,是 CD47 药物研发的核心与亟待解决的问题。现在,已有多种解决方案应用于药物研发,并有多个品种进入到临床不同阶段。如:


  • 开发 Fc 端为 IgG4 型的 CD47 抗体,而不是能引发强烈 ADCC 和 CDC 效应的 IgG1 型抗体;
  • 通过降低 CD47 药物对红细胞的结合能力,从而避免对红细胞的杀伤作用;
  • 彻底放弃 CD47 抗体强效 ADCC 作用,只利用 CD47/SIRPα本身的生物学效应来释放吞噬细胞的抗肿瘤潜力,但往往需要联合用药。


综上,总的宗旨就是增强正性的肿瘤靶向作用,降低对红细胞、血小板的影响。


在这一靶点的总体开发过程中,曾遭遇不少挫折,带来阶段性的低谷。不过,随着技术问题的层层解决,该靶点又重新被「点燃」,多笔交易已经见证了 CD47 靶点重回王座。最典型的就是 2020 年 3 月吉利德 Forty Seven 公司49 亿美元收购该公司代表品种正是全球进展最快的 CD47 单抗 Magrolimab。次年 8 月,辉瑞也以 22.6 亿美元收购了专注于 CD47/SIRPα 通路的 Trillium Therapeutics 公司。


就国内企业而言,2020 年 9 月天境生物 CD47 单抗 lemzoparlimab(TJC4)获得艾伯维 1.8 亿美元首付款+最高 17.4 亿美元里程碑款引进,彰显研发实力。


不过,对于这个尚未产生首个上市产品的靶点而言,任何临床挫折都可能带来颠覆性影响。就在今年初,吉利德 Magrolimab 就遭遇 FDA 暂停 6 项与阿扎胞苷联用的临床研究,幸而 4 月份相应临床试验已经解封,吉利德得以继续推进项目研发。


Insight 数据库 显示,包括临床前项目在内,当前全球已有 105 个 CD47 项目在开发,其中 94 款为抗体药。而参与企业总部位于国内的项目高达 53 个,已经超过半数,从进展上看也并未落后。


全球 CD47 在研临床药物进度图

*篇幅所限,不能将 105 个项目全部呈现,如需查询全球 CD47 项目,欢迎访问 Insight 数据库全球新药模块(http://db.dxy.cn/v5/home/)



国内已有 26 款临床阶段项目,

信达、天境进展抢眼


据 Insight 数据库显示,算上 SIRPα 单抗,目前国内 CD47/SIRPα 通路抗体药已经多达 26 款。天境生物、信达生物、宜明昂科、翰思生物、恒瑞医药、再鼎医药、康方生物等多个企业都已经布局该领域,甚至单、双抗并进,广泛覆盖。


具体到类别,包括 14 款单抗10 款双抗以及 2 款抗体融合蛋白,详见下图:


国内 CD47 抗体药研发格局(Insight)

数据来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)
数据截至 2022 年 5 月 7 日

单抗品种中,国内开发最高阶段为信达生物的 IBI188,目前正在开展 IBI188 联合阿扎胞苷治疗初诊中高危骨髓增生异常综合征(MDS)的 Ib/III 期研究的国际多中心试验,首次公示时间为 2020 年 7 月,国内第一例受试者于 2020 年 9 月入组。

在 2022 JPM 会议上,信达已经公布了 IBI188 针对骨髓增生异常综合征的 Ib 期 PoC 研究数据,ORR 达到 83.3%,其中包括 2 例完全缓解(CR)、2 例细胞形态学完全缓解(mCR)+ 血液学改善(HI)、2 例 HI、4 例 mCR。信达预计将在 2022Q2 将 IBI188 推入 III 期临床阶段。

来自:信达生物 2022JPM

AK117来佐利单抗(lemzoparlimab,TJC4)两款单抗也已经进入 II 期临床,后者正是艾伯维重金从天境生物引进的产品。

天境生物潜在 BIC 项目 Lemzoparlimab
来自:天境生物 2022 年 3 月最新资料

双抗中,杭州翰思生物研发的 PD-1/CD47 双抗 HX009 盛禾生物的 PD-L1/CD47 双抗 IMM2505 同为国内研发进展最快的 CD47 双抗,已经进入 II 期临床。

融合蛋白,受关注度较高的为宜明昂科的 IMM001,其为 SIRPα-IgG4 Fc 融合蛋白,是国内首个靶向人 CD47 的 Fc 融合蛋白药物,该品种是基于公司「mAb-Trap」技术平台研发的、具有自主知识产权的新一代免疫检查点抑制剂,已分别在中、日、美获批发明专利。

此外,小分子化药亦有企业开发,如 2020 年 7 月赛生医药以 1.2 亿美元从 Epicent Rx 公司获得了 CD47 小分子化药 RRx-001 的大中华区的独家授权,涉及金额高达 1.2 亿美元。目前据 Insight 数据库显示,该药正在进行针对小细胞肺癌适应症的 III 期临床试验,国内也已经获批临床。

2022 年之后,4 个项目有最新进展,除了今日新申报临床的乐普生物之外,山东新时代的 F527、天晴的 TQB2928 和博锐生物的 BR105 都启动了 I 期临床。


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一览 CD47 靶点药物研发详细进展


编辑:加一
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