PD-L1 进军胆管癌、HER2 ADC 获批新适应症，阿斯利康 2022 年度还将有哪些突破？

5 月 4 日，阿斯利康宣布 PD-L1 单抗 Imfinzi（度伐利尤单抗）联合化疗一线治疗胆管癌的新适应症上市申请（sBLA）已获 FDA 受理，并授予优先审评。

Imfinzi 是首个在一线胆道癌全球 III 期临床中取得积极结果的免疫疗法，此前这项适应症曾获得 FDA 孤儿药资格认定。本次上市申请也意味着胆道癌患者即将迎来首个能够提高生存获益的免疫疗法。

来自：阿斯利康官网

近期，阿斯利康连续多款新疗法/新适应症申报上市。仅在 4 月之后，就有三款新药重磅适应症报产并获得优先审评资格，均为同类产品同适应症的首个突破。

而今日，阿斯利康又连续宣布三项最新进展：合作第一三共的 HER2 ADC 药物 Enhertu 获得 FDA 正式批准二线治疗乳腺癌，这项批准基于与老前辈恩美曲妥珠单抗（T-DM1）头对头的 III 期临床试验 DESTINY-Breast03 研究；达格列净（Farxiga）针对心力衰竭的 III 期 DELIVER 研究达到主要终点；来自 Alexion 的罕见病药物 Ultomiris 在成人视神经脊髓炎谱系障碍的 CHAMPION-NMOSD III 期试验中达到主要终点。

在 2022 年度，阿斯利康计划将有 14 项适应症/疗法在全球范围内递交上市申请、20 项获得监管决定。在这篇文章中，Insight 也将对这些潜在批准做简单介绍（公众号回复「阿斯利康 2022」即可下载相关资料）。

Imfinzi：胆道癌、肝癌双突破

4 月 25 日，阿斯利康使用优先审评券提交了 Imfinzi + Tremelimumab 针对肝细胞癌的 sBLA；5 月 4 日，又递交了 Imfinzi 一线治疗胆道癌的 sBLA，同样获得了优先审评资格。去年，相应临床试验也是前后脚宣布成功，一度引起轰动。

度伐利尤单抗 2022 年已申报上市的适应症

点击这里看所有适应症研发进度 → 度伐利尤单抗

来自：Insight 数据库 全球新药（http://db.dxy.cn/v5/home/）

胆道癌（BTC）是发生在胆管和胆囊中的一种罕见的侵袭性癌症，全球范围内每年约有 210,000 人被确诊。这些患者确诊时大多已进展至晚期，预后较差，5 年生存率仅在 5%~15% 左右，当前的一线标准治疗仍为吉西他滨联合顺铂。阿斯利康 Imfinzi 已在全球多中心 III 期临床 TOPAZ-1 研究中被证实降低患者死亡风险 20%，本次上市申请也正是基于该项临床数据。

TOPAZ-1 是一种随机、双盲、安慰剂对照全球多中心 III 期临床试验，评估 Imfinzi 联合化疗（吉西他滨+顺铂）相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性 BTC 患者的疗效和安全性。该试验在全球纳入 685 名患者，主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。

在预先确定的中期分析中，与单独化疗相比，接受 Imfinzi 联合疗法的患者死亡风险降低了 20%（基于 0.80 的风险比 [HR]；95% 置信区间 [CI]，0.66-0.97；双侧 p=0.021)。中位 OS 为 12.8 个月，而化疗为 11.5 个月。25% 的患者在两年内仍存活，而接受化疗的患者为 10%。

结果还显示， Imfinzi 联合化疗可使疾病进展或死亡的风险降低 25%（HR，0.75；95% CI，0.64-0.89；双侧 p=0.001）。联合治疗的中位 PFS 为 7.2 个月，而化疗为 5.7 个月。接受 Imfinzi 联合化疗的患者的客观缓解率 (ORR) 为 26.7%，而单独接受化疗的患者的 ORR 为 18.7%。

安全性方面，Imfinzi 联合化疗耐受性良好，与对照组相比具有相似的安全性，并且与单独化疗相比，不会增加因不良事件导致的停药率。

TOPAZ-1 研究疗效数据

来自：阿斯利康官网

目前，FDA 仅批准了 3 款胆道癌靶向药，而未有免疫疗法获批。这三款胆管癌治疗药物都在 2020 年及 2021 年才刚刚获批，其中两款为 FGFR 抑制剂，信达/Incyte 的 Pemigatinib 和联拓/BrigeBio 的 Infigratinib；一款为 IDH1 抑制剂艾伏尼布，由 Agios Pharmaceuticals 开发，基石药业引进。目前 Pemigatinib 和艾伏尼布已经在国内递交上市申请。

免疫疗法在胆道癌进展不算顺利，甚至可以说坎坷，2021 年默克的 PD-L1/TGFβ 双特异性融合蛋白 M7824 在这一适应症上惨遭一线二线二连败。

而据Insight 数据库 全球新药模块，除度伐利尤单抗外，全球另有 5 款抗体药针对胆道癌在开展 III 期临床，国内企业冲在最前线，包括正大天晴的 TQB2450 、康宁杰瑞/思路迪的 恩沃利单抗 和君实的特瑞普利单抗 。

这三者在疗法类型则各有区别：TQB2450 联合安罗替尼二线治疗胆管癌、恩沃利单抗联合化疗一线治疗胆道癌、特瑞普利单抗则联合仑伐替尼和化疗用于胆管癌新辅助治疗。

胆道癌领域抗体药研发进度（III 期及以上）

来自：Insight 数据库 全球新药（http://db.dxy.cn/v5/home/）

阿斯利康：2022 预期里程碑

4 月 29 日，阿斯利康刚刚公布了一季度财报，也披露了 2022 - 2023 年度预期将取得的新进展，包括 14 项监管申请和 20 项监管批准。聚焦到肿瘤领域，这些批准围绕四款核心产品：HER2 ADC 药物 Enhertu、PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）、PARP 抑制剂奥拉帕利（Lynparza）、三代 EGFR-TKI 奥希替尼（Tagrisso）。

阿斯利康 2022 - 2023 预期里程碑

来自：阿斯利康季报 PPT

Enhertu 采用第一三共专有的 DXd ADC 技术设计，由人源化抗 HER2 单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I 抑制剂（喜树碱类衍生物 Dxd）连接组成。

Enhertu 今日刚刚获得 FDA 的正式批准，针对已接受过一种以上抗 HER2 治疗的不可切除或转移性 HER2+ 乳腺癌成人患者的二线治疗。促成该项批准的临床试验正是与老前辈恩美曲妥珠单抗（T-DM1）头对头的 III 期临床试验 DESTINY-Breast03 研究，这是 Enhertu 首项头对头 T-DM1 的 III 期临床。

DESTINY-Breast03 临床数据在去年 9 月公布，Enhertu 降低了疾病进展或死亡风险 72%，以两倍于 T-DM1 的客观缓解率（79.7% vs 34.2%）再度封神。此前，Enhertu 曾获加速批准三线治疗乳腺癌，而本次获批则实现了 Enhertu 乳腺癌适应症治疗线数的前移。

据 Insight 数据库，目前 Enhertu 在美国、日本和欧洲获批三线治疗乳腺癌，在美国、日本获批二线治疗胃癌，还有一项非小细胞肺癌适应症处于上市申请中。而根据阿斯利康一季度报，预期在 2022 年度将实现前两项适应症的欧美日全区域批准，非小细胞肺癌也将得到审评结论。

Enhertu 中美日欧上市申请情况

来自：Insight 数据库 全球新药（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在新适应症申报方面，二线治疗 HER2 阳性乳腺癌的适应症已经在中国报上市（点此监控进展：JXSS2200011）。全球范围内，第一三共/阿斯利康还将递交针对 HER2 低表达乳腺癌（3L）的新适应症上市申请，并基于 III 期临床 DESTINY-Breast02 研究递交针对 HER2 阳性乳腺癌（3L）的新申请，后者针对 T-DM1 治疗后进展的乳腺癌患者。

度伐利尤单抗（Imfinzi）预计在 2022 下半年获 FDA 批准联合曲美木单抗（Tremelimumab）一线治疗 NSCLC 和肝细胞癌（HCC），这些批准也将带来曲美木单抗的全球首项批准，使之成为继 BMS 伊匹木单抗之后第 2 款获批上市的 CTLA-4 单抗。此外，基于优先审评通道，昨日刚刚递交上市申请的胆道癌适应症也有望在 2022 H2 取得监管批准。

在 2022 下半年，预计的监管批准还包括：三代 EGFR-TKI 奥希替尼在日本获批用于 EGFR 突变 NSCLC 辅助治疗，PARP 抑制剂奥拉帕利在日本和欧洲获批用于 gBRCA 乳腺癌辅助治疗，在中国获批卵巢癌一线治疗，在美国获批前列腺癌一线治疗。

 点击「阅读原文」，领取 Insight 数据库免费试用福利！