君实 PD-1 收 FDA 完整回复信，国产 PD-1 谁将率先在美国获批？

5 月 2 日，君实生物发布公告宣布收到美国 FDA 关于 PD-1 单抗特瑞普利单抗作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（CRL）。

回复信要求君实进行一项质控流程变更，并提到待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻，具体现场核查时间将另行通知。君实表示，需要进行的质控流程变更较容易完成，计划与 FDA 直接会面，并预计于 2022 年仲夏之前重新提交该 BLA。

君实生物特瑞普利单抗的海外合作方是 Coherus 公司，两家公司在 2021 年 3 月向 FDA 滚动提交了针对鼻咽癌的 BLA 申请并获得了优先审评资格，是国产 PD-1 中唯一获得优先审评的。9 月份君实完成了资料滚动提交，正式获得受理，PDUFA 日期在 2022 年 4 月。如今 4 月份已经过去，最新审评进展也终于出炉。

作为国外 PD-1 尚未获批的适应症，对于特瑞普利单抗针对鼻咽癌的海外上市申请，业内普遍比较看好，认为该药有望成为首款在美国上市的国产 PD-1。目前尽管未能在 4 月获得批准，但根据君实生物的反馈，结果也较为积极。期待在重新提交 BLA 申请之后，特瑞普利单抗能尽早实现美国上市，为海外患者提供来自中国药企的创新药成果。

特瑞普利单抗在海外的上市申请基于 POLARIS-02 研究和 JUPITER-02 研究，两项研究数据均已在医学会议和重要期刊上发表，Insight 整理了结果及入组人群情况：

POLARIS-02 研究（NCT02915432）是一项多中心、开放标签、II 期关键注册临床研究，其研究结果显示，特瑞普利单抗表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者 PD-L1 表达如何，均可获益。该研究成果已于 2021 年 1 月获 Journal of Clinical Oncology（IF=44.544）在线发表。

截至 2020 年 2 月 19 日，独立评估委员会对 190 例患者进行了评估。在总体人群中，观察到 5 例完全缓解，34 例部分缓解和 40 例疾病稳定患者，ORR 为 20.5%，达到主要研究终点。疾病控制率（DCR）为 41.6%；中位 DOR 为 12.8 个月；中位 PFS 为 1.9 个月；中位 OS 达 17.4 个月。有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%)，缩小≥30% 的占到 30%

JUPITER-02 研究（NCT03581786）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的 III 期关键注册临床研究，由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头。其研究成果在 ASCO 2021 上以全体大会「重磅研究摘要」（LBA）形式发表，亦于 2021 年 8 月获 Nature Medicine（IF=53.440）在线发表。

JUPITER-02 属于国际多中心 III 期临床，纳入患者均为亚洲患者，根据 Nature Medicine 文章报道，2018 年 11 月 10 日至 2019 年 10 月 20 日，共纳入 289 名患者，其中中国大陆 270 例，台湾和新加坡共 19 例。

来自：Nature Medicine

结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的 PFS 显著延长（11.7 个月 vs 8.0 个月，HR = 0.52 ，95％CI：0.36-0.74，双侧 p = 0.0003），降低 48% 疾病进展风险；另外观察到显著改善的指标包括特瑞普利单抗联合化疗组获得的客观缓解率（ORR）达 77.4％ ，较安慰剂联合化疗组提高了 11%（P = 0.0335）；同时，虽然总生存期（OS）仍未成熟，但在分析时发现，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组可降低 40% 死亡风险（HR = 0.603 ，95％CI：0.364-0.997，p= 0.0462），2 年 OS 率达到 77.8%，安慰剂组为 63.3%。

目前，据 Insight 统计，累计已经有 4 款国产 PD-1 的 BLA 申请获 FDA 受理。信达生物最早迎来审评结果，遗憾对于药品在美国人群中的疗效方面未能获得 FDA 的认可；君实生物是第 2 家，目前进度稍有延迟。

君实之后，正大天晴/康方生物在 2021 年 5 月也向 FDA 递交了 PD-1 派安普利单抗 BLA 申请，并入选 RTOR 计划，不过目前尚未公布预期审评决定日期。百济神州的替雷利珠单抗合作诺华，曾以 22 亿美元的极高交易总额刷爆朋友圈，其二线食管鳞癌适应症不仅在 2021 年 9 月向 FDA 提交了上市申请获得受理，在欧洲也提交了针对食管鳞癌和非小细胞肺癌的新药上市申请，前者的 PDUFA 决定日期在 2022 年 7 月。

在这四家之外，日前恒瑞医药在 2021 年报中刚刚表示其首个国际多中心 Ⅲ 期临床研究——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心 Ⅲ 期研究已在中国递交上市申请，项目团队已经启动美国 FDA BLA/NDA 递交前的准备工作，已完成与 FDA 的多轮沟通，计划将在 2022 年递交。

文末小调查：国产 PD-1 谁将在美国率先上市？