FDA 关闭 PI3K 抑制剂单臂试验的大门

4 月 21 日，FDA 召开了针对 PI3K 抑制剂的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，以讨论 PI3K 抑制剂的毒性问题，以及是否需要随机对照试验来支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的批准。（详见 Insight 昨日报道：百济、信达、天晴…10 余家国内企业布局，PI3K 抑制剂今晚即将面临 FDA 大考）

目前其结果已经出炉。专家们以 16 票赞成、1 票弃权压倒性支持了随机对照试验的必要性，PI3K 抑制剂基于单臂试验获得加速批准的大门被关上。

投票是在对 PI3K 抑制剂生存和毒性问题进行了长达三个小时的激烈讨论之后进行的。FDA 列出了四种不同药物相关的批准历史，包括 Gilead Sciences 的 Zydelig (idelalisib)，Bayer 的 copanlisib，Secura Bio 的 develisib 和 TG Therapeutics' Ukoniq (umbralisib)，以及患者在临床试验期间经历的安全问题。

PI3Ks 调节多种细胞过程，包括细胞生长、增殖、分化、存活、迁移和代谢。然而，FDA 对此类药物更多地依赖单臂试验表示担忧。在这类药物的整个开发历史中，由于毒性问题，一些临床研究被终止，PI3K 抑制剂对接受治疗的血液瘤患者整体生存能力的影响值得思考。除单臂试验外，FDA 还指出了有关已获批 PI3K 抑制剂的高剂量问题。他们认为，在药物开发中，研究者们没有有效地探索较低剂量水平下的疗效和安全性，以判断能否在保持疗效的同时降低毒性。

FDA 血液系统恶性肿瘤部门主任 Nicole Gormley 表示，目前的安全性数据以及生存数据呈现出史无前例的一致性。所有药物确实在血液肿瘤患者中表现出了有效活性，但安全性问题为患者最终获益打上了问号。

Gormley 指出，在 PI3K 药物的单臂研究中收集的安全数据显示了不同类型的毒性和安全问题。PI3Kδ 和 PI3Kγ 选择性抑制剂与肺炎和免疫介导的毒性问题的增加有关，包括肝炎、肺炎、结肠炎和皮疹；而 PI3Kα 选择性抑制剂可导致高血糖和高血压。

在强调监管机构担忧的演讲中，FDA 血液学家和肿瘤学家 Nicholas Richardson 指出了单臂试验的局限性。他表示在单臂试验中很难平衡药物的功效和安全性，而随机试验才是首选方案，总体生存率是临床获益的客观衡量标准，只能在随机试验中进行评估。

唯一投出弃权票的是杜克大学医学院副教授 Anthony Sung。他同意 FDA 指出的 PI3K 抑制剂安全性确实存在问题，但他对决议的语言表示了担忧，认为有可能遏制未来该类药物加速批准治疗血液肿瘤的潜力，尤其如果将来诞生在单臂试验中表现出惊人数据的突破性药物，是否还需要随机试验？

对此，Gormley 表示，加速批准途径并不等同于单臂试验。随机试验可以为早期疗效终点和后期无进展生存期终点提供动力，从而加速批准。她强调，FDA 并不要求将 OS 作为主要终点，加速批准途径仍然可以基于随机对照试验进行。尽管 FDA 希望能够加快药物的开发，以尽快为患者提供新疗法，但前提是必须保证这些新药安全有效。

本次会议讨论的结果一定程度上折射出 FDA 的审评策略方向。目前国内 PI3K 抑制剂在研企业众多，34 个项目正在火热开发中。对于国内相关药企而言，FDA 此次会议的讨论和结果，一方面为后续的新药开发提供了参考和借鉴，另一方面在如今国内创新药出海大势之下，也可以使企业更敏锐、更全面地窥见 FDA 的审评考量。

关于 PI3K 国内在研企业以及前段时间的 FDA 监管挫折，详见 Insight 昨日报道文章：百济、信达、天晴…10 余家国内企业布局，PI3K 抑制剂今晚即将面临 FDA 大考。FDA 本次 ODAC 会议的相关文档可戳以下公众号卡片，在对话框中回复「PI3K」获取。