百济、信达、天晴…10 余家国内企业布局，PI3K 抑制剂今晚即将面临 FDA 大考

4 月 21 日，也就是今天晚上，FDA 即将召开一场针对 PI3K 抑制剂的肿瘤咨询委员会（ODAC）会议，以讨论 PI3K 抑制剂的毒性问题，以及是否随机对照试验数据能够有效地评估总生存期（OS），进而作为支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的风险获益评估的实质性证据。

（* FDA 已提前放出会议相关资料，公众号回复「PI3K」即可获取直达链接）

这次会议并非针对具体某个药物，而是针对 PI3K 抑制剂这一类别用于血液瘤的所有新药，其结果很大程度上将影响未来 PI3K 抑制剂的命运。同时从另一方面看，也折射出 FDA 的审评策略方向。

本场会议需讨论和投票的问题

来自：FDA 官方文件

据 Insight 数据库 显示，国内 PI3K 抑制剂研发近年来始终处于活跃状态，迄今已有 34 个相应项目在国内进入临床开发。近五年来，平均每年都有 4 个以上的 PI3K 新药首次在国内申报临床；2020 年国内首次有企业启动 PI3K 抑制剂 III 期临床；而 2021 年度 3 家企业先后递交了 PI3K 抑制剂的新药上市申请，日前石药集团引进的度维利塞作为同类首款刚刚获批上市。对于国内相关药企而言，FDA 此次会议的讨论和结果，也可为后续的新药开发提供参考和借鉴。

国内 PI3K 抑制剂新药项目各阶段趋势（Insight）

截图来自：Insight 数据库 项目进度可视化（http://db.dxy.cn/v5/home/）

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机遇与挑战并存

PI3K 即磷脂酰肌醇 3-激酶，最广为研究的 I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体，催化亚基则分为 α、β、δ、γ 四种。PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。根据亚基选择性的不同，PI3Kα 抑制剂的研究方向主要在乳腺癌等实体瘤，而 PI3Kδ、γ 抑制剂则主攻血液瘤。广泛的适应症范围、选择性/泛 PI3K 抑制剂或联合疗法的探索，该类药物仍有不少新的可能。

不过，安全性问题成为了阻碍该类药物发展的重要因素之一。据 Insight 数据库 显示，当前全球范围内已有 5 款 PI3K 抑制剂获批上市，除了诺华的 PI3Kα 抑制剂阿吡利塞之外，其余均针对血液瘤，多款都拥有多项不良反应黑框警告。FDA 审评挫折也在近几个月密集刷屏。仅 2022 年一季度，就已经有多款 PI3K 抑制剂「中招」，从撤回已获批适应症到撤回上市申请或被 FDA 要求补充临床数据，各类均有。

在已获批的 PI3Kδ 抑制剂中，吉利德今年早些时候宣布撤回了 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib（商品名：Zydelig）用于滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的两项适应症。吉利德表示，撤回是由于当前的临床实践已经发生了改变，因而 FDA 要求的验证性临床试验难以完成注册入组。

Zydelig 在 2011 年获 FDA 加速批准，是同领域的 first-in-class 产品，累计销售额已超过 8 亿美元。在适应症撤回之后，Zydelig 仍将在美国用于 CLL 患者，并将继续在欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰和瑞士的 CLL、SLL 和 FL 市场上销售，但预计销售额将下降。

有观点认为 PI3K 抑制剂的安全性问题来源于对 PI3K 各亚型的选择性。因此下一代 PI3K 抑制剂的开发方向之一在于提高选择性。MEI Pharma/协和麒麟的 Zandelisib 和 TG Therapeutics 的 Umbralisib 均属于高选择性 PI3Kδ 抑制剂，并已经相较于前代 PI3Kδ 抑制剂表现出了安全性优势，不过近日也双双早于挫折。

3 月 25 日，MEI Pharma 和协和麒麟接到了 FDA 发出的完整回复函（CRL），被要求补充临床试验数据以支持 Zandelisib 的批准，消息一出，前者股价顿时大跌 60%。Zandelisib 曾被认为有望成为 best-in-class，协和麒麟在 2020 年以总额 6.825 亿美元引进了该药。

而 TG Therapeutics 则选择了撤回 Umbralisib 用于 CLL 和 SLL 的新适应症上市申请，并自愿停止销售该药。FDA 原定于本次 ODAC 会议中讨论其加速批准申请是否应该被批准，不过由于企业的主动撤回，这项议程已经被取消。Incyte 公司也撤回了 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 针对滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的新药上市申请，并表示该项决定是商业决定，并非因为药物本身的疗效和安全性问题。

FDA 在此次 ODAC 会议简报中提出，在用于血液瘤的 PI3K 抑制剂的 6 项随机对照试验显示的结果呈现出一致性：在 PFS 具备优势或潜在优势的背景下，总生存期却出现了下降趋势，而这一趋势有可能是由于毒性所致。FDA 表示，考虑可以通过早期随机试验探索更低的剂量方案，避免单臂试验用于上市申请，并希望全面分析总生存数据，以反映药物的最终临床获益。

已获批 PI3K 抑制剂现状