第一三共 HER3 ADC 国内递交第 2 项临床试验申请

4 月 20 日，CDE 官网显示，第一三共 HER3 ADC 新药 U3-1402 新提交一项临床试验申请。该药最早在 2021 年 5 月国内首次申报临床，2021 年 11 月启动了一项 II 期临床，针对 EGFR 突变 NSCLC。

U3-1402 项目详情

来自：Insight 数据库 小程序（http://db.dxy.cn/v5/home/）

HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在多种类型的癌症中均有表达，其过表达可见于结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等。HER3 过表达与 NSCLC 癌细胞的转移及患者存活率降低有关，因此有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新治疗手段。

U3-1402 是第一三共（Daiichi Sankyo）在研的一款抗体偶联药物。其抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。

该药抗体部分 Patritumab 是 U3 pharma 与安进共同开发的靶向 HER3 的单抗，2008 年第一三共收购了 U3 pharma，获得其在研的 patritumab 及其相关的知识产权；2016 年，由于临床数据不佳，第一三共终止了 Patritumab 用于治疗 NSCLC 的研发，不过 ADC 技术的出现使这个单抗焕发了新的生机，第一三共将其开发为 ADC 药物，获得了 U3-1402。

目前，根据 Insight 数据库，U3-1402 在国外进展至 2 期临床，已有 8 条数据在各大医学会议上公布。在 2021 年 ASCO 会议上，第一三共更新了 1 期临床试验（NCT03260491）的最新数据。

U3-1402 项目详情

来自：Insight 数据库 全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

截至 2020 年 9 月 24 日，这项 1 期临床试验中共入组 57 例 NSCLC 患者。这些患者之前均接受过 EGFR-TKI 治疗，86% 奥希替尼，91% 含铂化疗，40% 免疫治疗，中位治疗线数为 4。其中包括 27 例脑转移。

结果显示，BICR 评估的客观缓解率（ORR）为 39%，疾病控制率（DCR） 72%，中位缓解持续时间（mDoR）为 6.9 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月。值得注意的是，44 例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者（图中 OSI 组）的疗效数据与其他患者相似。

来自：2021 ASCO

在不同机制的 EGFR-TKI 耐药患者中，U3-1402 均观察到了肿瘤的部分缓解，包括 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2  突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路的患者，ORR 达到 47%；非 EGFR/MET 通路（包括 KRAS、BRAF、ALK 等）耐药的患者，ORR 达到 45%。此外，U3-1402 还显示出对于脑转移患者的活性，在脑转移患者中的 ORR 为 32%，DCR 为 80%，mPFS 为 8.2 个月，与无脑转移患者的疗效相近。

来自：2021 ASCO

值得注意的是，第一三共指出，HER3 表达稳定，不受 TKI 治疗线数和时间的影响，因此 U3-1402 对不同耐药机制均有疗效，可能使更广泛的患者获益。并且，无论 HER3 表达高低，均有缓解病例。

基于 1 期临床的积极数据，第一三共已经启动了关键 2 期临床 HERTHENA-Lung01 研究，预计在 2022 年完成。在 NSCLC 之外，U3-1402 还被用于开发结直肠癌（CRC）和乳腺癌适应症，详见下图：

来自：第一三共官网

根据 Insight 数据库，目前国内布局 HER3 靶点的企业很少，除第一三共外，国内 HER3 项目较多的企业为百利药业，该公司同时有一款 EGFR/HER3 双抗 SI-B001 和 EGFR/HER3 双特异性 ADC BL-B01D1，前者最高处于 II 期开发阶段，日前刚刚与奥希替尼联用启动了一项针对 EGFR 突变 NSCLC 的 II/III 期临床；后者尚处于 I 期开发阶段。

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