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歌礼制药 3CLpro 抑制剂有望成为治疗新冠肺炎的有效药物

2022-04-19 19:34:32本文来源: Insight数据库
4 月 19 日，歌礼制药公布了 3CLpro 口服小分子靶向药 ASC11 用于新冠肺炎的临床前数据，该数据初步表明 ASC11 有望成为治疗新冠肺炎的有效药物。


ASC11 是利用包括分子模拟对接等专有技术自主研发的、靶点为 3CLpro 的口服小分子候选药物，拥有全球知识产权。

分子模拟对接技术显示，与奈玛特韦相比，ASC11 与 3CLpro 的谷氨酸 166 形成的氢键相互作用更强；与 3CLpro 的其它关键氨基酸形成新的氢键相互作用；与 3CLpro 的疏水性空腔 P4 结合更好，导致 ASC11 的的抗病毒活性（EC90）远高于奈玛特韦。

分子模拟对接技术显示, 与 S-217622 相比， ASC11 和 3CLpro 的结合方式不同，导致 ASC11 的的抗病毒活性（EC90）远高于 S-217622。

在 Vero E6 细胞中，ASC11 的安全窗（细胞毒性对比抗病毒活性）超过 10,000 倍。

抗新冠病毒细胞实验显示，ASC11 的抗病毒活性（EC90）为奈玛特韦的 31 倍（155/5），S-217622 的 120 倍（600/5），PBI-0451 的 16 倍（78/5）以及 EDP-235 的 7 倍（33/5）（表 1）。重要的是，ASC11 对新冠病毒不同的变异株均保持活性。

表 1. ASC11 与全球头部 3CLpro 抑制剂的抗病毒活性（EC90）比较

注释：

1.EC90：药物活性指标，表示减少 90% 的病毒所需的药物浓度；数字越小，抗病毒活性越强。较 EC50（表示减少 50% 的病毒所需的药物浓度），EC90 可以更加准确地预测人体中抗病毒药物所需的有效浓度。

2. 数据来自总部位于美国伊利诺伊州芝加哥市伊利诺伊理工大学的 IIT 研究所开展的抗新冠病毒细胞实验。

3. 数据来自 Owen 等，辉瑞公司全球研究，medRxiv，2021 年 7 月，

https://doi.org/10.1101/2021.07.28.21261232。  

4.EC90 根据 Unoh 等，盐野义制药研究中心，bioRxiv， 2022 年 1 月，

https://doi.org/10.1101/2022.01.26.477782 中的数据测算。

5. 数据来自 Pardes Biosciences, Inc. 2022 国际抗病毒研究会议（ICAR2022）的报告。

6. 数据来自 EnantaPharmaceuticals, Inc. 在原代人气道上皮细胞中的抗病毒实验，于 2021 年 10 月 19 日的新闻发布中公布。

，S-217622 的 120 倍（600/5），PBI-0451 的 16 倍（78/5）以及 EDP-235 的 7 倍（33/5）（表 1）。重要的是，ASC11 对新冠病毒不同的变异株均保持活性。


结合其它临床前数据，包括 Caco-2 细胞（人结直肠腺癌细胞）渗透性、体外代谢、微粒体代谢稳定性和动物药代动力学等研究，ASC11 有望成为治疗新冠肺炎的同类最佳药物。

歌礼预计在 2022 年下半年提交 ASC11 临床试验申请，2022 年底前完成在健康受试者中的 I 期临床试验。

该公司第二款完全自主研发的、拥有全球知识产权的 3CLpro 候选药物在 Vero E6 细胞中显示出与 ASC11 一致的抗病毒活性和安全窗。


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