2022-04-12 19:12:23本文来源: Insight数据库
2022 年 4 月 8 日，志健金瑞在美国癌症研究协会（AACR）年会上首次公布其自主研发的高选择性第二代 RET 抑制剂 APS03118 临床前关键研究结果，该研究结果显示 APS03118 对多种 RET 基因变异抑制作用强，可用于对第一代选择性 RET 抑制剂产生耐药的患者。
APS03118 是志健金瑞自主研发并拥有全球自主知识产权不限癌种的创新药，主要针对 RET 基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌及其他晚期实体瘤患者。RET 基因的发病机制主要是基因突变和基因融合，可以导致 RET 信号通路过度激活，从而参与不同肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭，进而影响肿瘤的发生和进展。由于 RET 致癌基因存在于多种癌症中，它已成为「不限癌种」疗法的重要信号通路之一。携带 RET 基因变异的肿瘤主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此，这些肿瘤对 RET 抑制剂非常敏感。尽管 RET 基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，但以 RET 基因作为靶点的药物，目前只有 selpercatinib 和 pralsetinib 获批上市，对 RET 阳性患者具有良好治疗效果，但随后还是不可避免会发生耐药和疾病进展。此次，APS03118 在 AACR 会议上公布的关键研究结果显示，第一代选择性 RET 抑制剂主要的耐药机制除溶剂前沿突变 (SFMs)RET G810R/S/C 外，还包括屋顶突变 RET L730I/M，守门员突变 RET V804M/L/E 和铰链突变 RET Y806 H。而第二代 RET 抑制剂 APS03118 能够对导致第一代 RET 抑制剂耐药的溶剂前沿突变和一系列其他突变具有更强的抑制效果。关键数据具体如下：APS03118 是高选择性的第二代 RET 抑制剂。在 Eurofins ScanMax 测试中，APS03118 在 100 纳摩尔化合物浓度下测试 468 个激酶，对 RET 具有高度选择性。而在 Eurofins Safety47 测试中，在 10 微摩尔化合物浓度下几乎无脱靶安全风险。APS03118 在体外检测中对 RET 基因改变具有强效抑制活性。在酶和细胞检测中，与 selpercatinib 和 pralsetinib 相比，APS03118 对野生型 (WT) 和一系列 RET 突变和融合有效，特别是对导致 RET 抑制剂耐药的溶剂前沿突变 (SFMs)RET G810R/S/C，屋顶突变 RET L730I/M，守门员突变 RET V804M/L/E 和铰链突变 RET Y806 H。APS03118 在小鼠异种移植瘤模型中具有强效抑瘤活性。APS03118 在 KIF5B-RET PDX、KIF5B-RET V804M CDX 和 KIF5B-RET G810R CDX 等小鼠异种移植瘤肿瘤模型中有强效抑瘤活性。在 CCDC6-RET 脑原位移植瘤 PDX 模型中，APS03118 治疗组肿瘤完全消退，小鼠存活率为 100%。RET 基因与人类多种肿瘤的发生密切相关，其中，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，临床中 RET 基因改变的非小细胞癌患者并不少见，此外，肺癌患者脑转移发生率高，其中 RET 融合阳性与较高的脑转移风险密切相关，24 个月累计发生率大于 60%。APS03118 可为 RET 基因改变导致的非小细胞肺癌、甲状腺癌等癌症提供更优治疗方案。志健金瑞研发副总裁钟俊博士表示：「在临床前研究中，APS03118 已经证明其在治疗 RET 基因改变的癌症方面具有巨大潜力，此次参加 AACR 会议，希望让更多人关注到 RET 靶点治疗，针对这一领域全球尚未满足的临床需求，为癌症患者提供更优的治疗方案，并为第一代选择性 RET 抑制剂产生耐药的患者提供更多治疗选择。」今年年初，APS03118 临床试验申请（IND）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并获得美国 FDA 授予的快速通道资格。APS03118 在 AACR 会议上公布临床前关键研究结果，为正在启动的全球临床试验项目增添了更多信心。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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