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首款！吉利德 CAR-T 疗法获批二线治疗大 B 细胞淋巴瘤

2022-04-02 18:45:20本文来源: Insight数据库

4 月 1 日，FDA 宣布批准吉利德子公司 Kite Pharma 的 CD19 靶向 CAR-T 疗法 Yescarta 扩展适应症，用于一线化学免疫疗法难治或 12 月内进展的大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。

这是全球首款获批二线适应症的 CAR-T 疗法，代表着细胞疗法向前线迈进的新里程碑。同时，这也是近三十年来首个相较于 LBCL 标准疗法表现出改善的新疗法，已经被 NCCN 纳入指南 1 类推荐。

来自：吉利德官网

Yescarta 是吉利德 2017 年豪掷 119 亿美元收购 Kite Pharma 引进的细胞疗法产品。同年 8 月和 10 月，诺华的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta 获 FDA 批准上市，成为全球最初两款获批上市的 CAR-T 疗法。

从 Yescarta 这款产品单独而言，2021 年度销售额已达 6.95 亿美元，领跑 CAR-T 赛道，而新适应症的获批将为该药带来更强的增长动力。

CAR-T 疗法已齐聚二线，

吉利德拔得头筹

已有资料显示，30% 至 40% LBCL 患者接受一线 R-CHOP 方案治疗后会出现原发性难治或复发，而该部分患者很难从常规化疗方案中获益。采用二线标准治疗后总缓解率仅 29%，中位无进展生存时间（PFS）仅为 3 个月，中位总生存时间（OS）也只有 10 个月。因此，临床上仍旧需要新疗法，以使这部分患者获益。

Yescarta 二线适应症的获批是基于 ZUMA-7 研究（NCT03391466）的试验结果。ZUMA-7 研究于 2017 年启动，是首个也是规模最大的 CAR-T 细胞疗法用于二线治疗 R/R LBCL 的 3 期随机研究，在全球 77 个中心招募了 359 名患者。

ZUMA-7 试验登记情况

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 12 月 12 日的 ASH 大会全体会议上，吉利德发布了这项临床试验数据，并同步发表于 NEJM。

中位随访超过两年，该研究达到了无事件生存的主要终点（EFS；风险比 0.398；95% CI：0.308-0.514，P<0.0001）。较之标准疗法（SOC），Yescarta 治疗组两年后存活且不需要额外癌症治疗或发生癌症进展的患者增加了 2.5 倍（40.5% 与 16.3%），中位 EFS 增加了四倍（8.3 个月与2.0 个月）。

来自：吉利德年报

基于突出的临床结果数据，Yescarta 同时收获了 FDA 授予的孤儿药资格认定、突破性疗法认定和优先审评资格。在去年 10 月，吉利德向 FDA 递交了 sBLA 申请，到今日获批仅历时不到 6 个月。作为首款获批二线适应症的 CAR-T 疗法，且兼具前期积累的渠道优势，Yescarta 有望继续加速增长，巩固王座。

在 Yescarta 之外，全球范围内已获批的 CAR-T 产品均为三线以后疗法。受治疗费用高昂、对医疗条件要求高、「个性化定制」生产周期长等多方面因素限制，CAR-T 疗法的市场销售起速偏慢。不过现阶段为了扩大覆盖患者人群，已上市 CAR-T 疗法的战火已经燃烧至治疗线数前探和适应症拓展方面，2021 下半年开始，三家 CAR-T 领军企业陆续公布了 3 期临床数据。

在吉利德之前，首家宣布 CAR-T 疗法二线适应症 III 期临床积极结果的是百时美施贵宝，去年 6 月初，该公司表示 CD19 靶向 CAR-T 疗法 Breyanzi 二线治疗复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）的 III 期临床 TRANSFORM 研究达到主要终点和关键次要终点，相较于标准疗法具有统计学意义的改善。这一结果在同年 12 月的 ASH 会议上公布。

TRANSFORM 试验登记情况

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

TRANSFORM 研究共纳入 184 名患者，1:1 随机接受 Breyanzi 或标准疗法。中位随访 6.2 个月，Breyanzi 的中位无事件生存期（EFS）显著提高（HR：0.349；p<0.0001），达到 10.1 个月 (95% CI: 6.1-NR)，而标准治疗为 2.3 个月 (95% CI: 2.2-4.3) ，表明 EFS 事件风险降低了 65%。

在接受治疗的患者中，86% 达到 PR 或 CR，其中 66% 达到 CR，相比之下，标准疗法仅 48% 有响应，其中只有 39% 达到 CR（p＜0.0001）。与标准护理相比， Breyanzi 的中位无进展生存期（mPFS）也显著延长（14.8 个月 vs 5.7 个月 [HR：0.406；p=0.0001]）。尽管 OS 数据尚未成熟，但预先指定的中期分析显示，与护理标准相比， Breyanzi 的趋势更有利（HR：0.509，95% CI：0.258-1.004，p=0.0257）。

Breyanzi 的 sBLA 申请晚于吉利德，在今年 2 月刚刚递交，PDUFA 决定日期在 6 月份。作为同靶点同适应症的新药，两者是最直接的竞争对手。

另一家开发二线适应症的企业是诺华，然而遗憾遭遇失败。2021 年 8 月，诺华宣布 Kymriah 折戟二线侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），III 期临床 BELINDA 研究最终未能达到无事件生存（EFS，Event Free Survival）的主要终点。

先其他企业一步，吉利德已经开始开发 Yescarta 一线适应症。在 2021 年 ASH 大会上，该公司还公布了 2 期研究 ZUMA-12 最新数据，这是首个评估 CAR-T 用于高危大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）一线治疗的临床研究（摘要 #739）。结果显示，单次输注 Yescarta 后，89% 的可评估患者达到缓解（ORR），其中 78% 在中位随访 15.9 个月时获得完全缓解（CR）。

来自：吉利德官网

复星凯特 VS 药明巨诺

国内 CAR-T 二线疗法谁将领先？

2021 年度，随着复星凯特「阿基仑赛注射液」和药明巨诺「瑞基仑赛注射液」的获批，中国患者终于得以受惠 CAR-T 细胞疗法。

国内首款获批的是复星凯特的阿基仑赛，而该药正是复星凯特根据 Yescarta® 经技术转移而本地化生产的产品。随着吉利德在海外的适应症拓展，阿基仑赛也有望由此获益，加速国内的适应症拓展。

不过，目前复星凯特暂未在中国针对二期 LBCL 适应症开展临床试验。而药明巨诺则在 3 月 31 日刚刚获批临床，用于经过一线系统性治疗后复发或难治性侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者。据官方信息，这项申请是瑞基奥仑赛二线治疗 LBCL 的 III 期关键性临床试验申请。

随着 2021 年度药企年报的陆续发布，CAR-T 疗法的业绩首秀也已经出炉。尽管复星凯特未披露 CAR-T 疗法的具体销售情况，但药明巨诺的瑞基仑赛在 8 月获批后，4 个月内共开出 54 张处方，完成了 30 位患者的回输，收入 3080 万元。药明巨诺表示，预计随着成本削减计划的实施及更多患者接受倍诺达®治疗，预计毛利率将在 2022 下半年开始持续上升。

最初两家吃螃蟹的企业，尽管商业化压力不小，不过这份先发优势有望为后续同产品新适应症、同公司其他细胞疗法产品积累经验和渠道，使后续产品商业化潜力更快释放。

在 CAR-T 疗法领域，中国企业群聚，临床开展数量超过全球半数以上的占比。从项目阶段分布趋势来看，Insight 数据库显示细胞疗法新项目 IND 申报的顶峰在 2018 年，仅这一年就有 20 款细胞疗法产品在国内首次申报临床。而后，这些项目陆续进入到临床开发中。

细胞疗法国内申报趋势