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阿斯利康介绍早期管线进展：下一代可透脑 PARP1 抑制剂、ADC、IO 疗法

2022-03-28 19:39:16本文来源: Insight数据库

3 月 28 日，阿斯利康宣布将在 2022 AACR 上通过 60 项报告介绍其布局广泛的早期临床管线，其中包括 5 项口头汇报和 3 项小型口头汇报，涵盖其肿瘤免疫（IO）、DNA 损伤响应（DDR）和抗体药物偶联物（ADC）平台。其中包括多项早期潜力管线新药的首次数据披露，以及部分新进临床项目的首次亮相。

来自：阿斯利康官网

阿斯利康本次展示的内容亮点主要分为 3 个方面：

下一代 IO 疗法

PD-1/CTLA-4 双特异性抗体 MEDI5752 的首项临床数据披露；
PD-L1 单抗 Imfinzi（度伐利尤单抗）针对早期可切除 NSCLC 的两项联合疗法数据，分别联合 CD73 单抗 oleclumab 和抗 NKG2A 免疫检查点抑制剂 monalizumab；
4 项介绍靶向白介素-12（IL-12）和白血病抑制因子（LIF）分子的报告，并说明靶向非冗余机制以调节免疫肿瘤微环境的潜力。

2022 AACR 阿斯利康 IO 领域关键报告

来自：阿斯利康官网

构建下一代 PARP 抑制剂

以奥拉帕利为首的第一代 PARP 抑制剂同时抑制 PARP1/2，血液学毒性对这类药物的应用产生了一定限制，而据研究显示，这部分不良反应与 PARP2 的抑制有关。基于此，阿斯利康已经开始开发两款具有差异性的下一代 PARP1 选择性抑制剂。

其中 AZD5305 是奥拉帕利的接棒产品，已经启动 I 期临床，本次 AACR 中将公布 I 期临床数据；而 AZD9574 则是一款新型可透脑 PAPR1 选择性抑制剂，通过穿越血脑屏障，从而靶向原发性和继发性脑恶性肿瘤。

据 Insight 数据库显示，AZD5305 于 2020 年 10 月首次在国外启动 I/IIa 期临床 PETRA 研究（NCT04644068），全球拟招募 715 名患者；2022 年 3 月首次在国内公示启动 PETRA 研究的中国部分。根据阿斯利康年报公布的进度，预计在 2023 年后获得 II 期数据。去年 AACR 中，阿斯利康已经公布了 AZD5305 的药物发现和临床前数据（详见 Insight 既往报道：新一代 PARP 抑制剂！阿斯利康 AZD5305 国内启动临床）。

AZD5305 全球研发概况

来自：Insight 数据库全球新药模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

本次 AACR 中公布了 PETRA 研究的初步数据，以及 AZD5305 联合阿斯利康/第一三共 HER2 ADC 药物 Enhertu（DS-8201, T-Dxd）的临床前数据。不过目前 PETRA 研究摘要还未披露。

阿斯利康认为，PARP1 抑制剂通过靶向肿瘤细胞 DNA 损伤修复机制杀死癌细胞，这样的作用机制使其具备与 ADC 等激发 DNA 损伤的药物具有联用潜力。临床前数据已经初步证实 Enhertu 与包括 PARP1 选择性抑制剂在内的 DDR 药物联用的抗肿瘤效应。

2022 AACR 中 AZD5305 相关摘要

来自：2022 AACR

AZD9574 是一款新型可透脑 PARP1 抑制剂，阿斯利康在本次 AACR 中将首次介绍其药物发现过程及临床前数据。

AZD9574 对 PARP1 的选择性相较于 PARP2 和 PARP 家族其他成员超过 8000 倍，无论 HRR 状态如何，AZD9574 在所有测试细胞株内均可抑制 PARP1 活性，其 IC50 范围在 0.3-2nM。

阿斯利康以乳腺癌脑转移的颅内异种移植模型评估了 AZD9574 的疗效，初步结果显示，3mg/kg AZ9574 对颅内病变的动物模型表现出了显著的肿瘤生长抑制作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，有望为 HRD+ 乳腺癌脑转移患者提供新的治疗方案。

2022 AACR 中 AZD9574 相关摘要

来自：2022 AACR

下一波 ADC 新药

靶向 B7-H4 的 ADC 新药 AZD8205 的首项临床前数据将在 AACR 上公布。值得注意的是，这个 ADC 分子是首个利用阿斯利康专有 linker 技术构建的 ADC 药物。过去阿斯利康开发的 ADC 药物中领先产品以合作第一三共的 DS-8201 和 DS-1062 为首，在这些重磅药物的成功之上，阿斯利康已经开始自主开发新的 ADC 产品。

不光在国外已经启动临床开发，阿斯利康也已在上周五向中国 NMPA 提交了新药临床试验申请（IND），Insight 在当日文章中介绍了 2022 AACR 中披露的最新临床数据，在此不再赘述，可点击链接跳转阅读：阿斯利康新靶点 ADC 申报临床！国内仅翰森在研。

2022 AACR 中 AZD8205 相关摘要