第五次牵手礼来！信达获得抗癌药雷莫西尤单抗、LOXO-292 中国商业化权益

3 月 28 日，信达生物和礼来制药共同宣布双方将深化战略合作，就以下事项达成协议：1）信达生物获得在中国大陆进口、销售、推广和分销希冉择®（雷莫西尤单抗）和 Retsevmo®（塞普替尼，LOXO-292）获批后独家商业化权利，2）授予信达生物享有 Pirtobrutinib（LOXO-305）未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

这已经是信达和礼来第 5 次牵手合作。两家公司的合作起始于 2015 年 3 月，目前不光实现了在肿瘤领域的深度合作，还将合作拓展至糖尿病领域。

而在本次合作中，雷莫西尤单抗是 2020 年度全球销售额已超过 10 亿美元的重磅抗癌药，而 LOXO-292 和 LOXO-305 则是礼来 2019 年以约 80 亿美元收购 Loxo Oncology 获得的抗癌靶向药当中的核心资产，潜力无限。

目前，雷莫西尤单抗在国内已经获批上市，并有一项新适应症处于上市申请中；而 LOX-292 亦在去年 11 月提交了上市申请，有望在年内获批。礼来与信达合作商业化这两款产品，也体现出对信达商业化能力的看好。

雷莫西尤单抗

近年来，研究表明抗血管内皮生长因子 (VEGF) 通路是参与肿瘤血管生成的重要信号通路，胃癌的靶向治疗针对这一通路也进行诸多尝试。从现有的研究结果看，靶向作用于 VEGF 通路的药物可为患者带来生存获益，在晚期胃癌中是一种充满前景的治疗手段。

希冉择®（雷莫西尤单抗）是一种与 VEGFR-2 特异性结合的全人源 IgG1 单克隆抗体，可高效阻断 VEGF-A 与 VEGFR-2 的结合，亦能够抑制 VEGF-C 及 VEGF-D 与 VEGFR-2 的结合。

在美国，雷莫西尤单抗是 FDA 批准的首个针对化疗后晚期或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的治疗方案，也是 FDA 批准的首个针对晚期肝细胞癌（HCC）患者的生物标记物驱动疗法。此外，据 Insight 数据库 FDA 模块显示，雷莫西尤单抗还获批了非小细胞肺癌和结直肠癌适应症。

雷莫西尤单抗 FDA 获批适应症

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

在中国，雷莫西尤单抗的首项临床申请早在 2010 年就已经递交，2014 年首次启动临床，首次上市申请则在 2021 年 1 月获受理。

NMPA 已经于 2022 年 3 月批准了该药联合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶类或含铂类化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗，使之成为国内首个且唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物；2021 年 9 月，雷莫西尤单抗作为甲胎蛋白 (AFP)≥400ng/ml 且之前已接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线疗法的新适应症上市申请 获受理，预计将在年内获批（Insight 往期相关报道：礼来制药「雷莫西尤单抗」新适应症报上市）。

雷莫西尤单抗项目概览

来自：Insight 数据库 项目进度模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

胃癌和肝癌是中国第三大和第五大癌症，每年新增病例约 90 万例。大多数患者在现有一线治疗后会出现疾病进展，因此仍有未满足的晚期治疗需求，希冉择®（雷莫西尤单抗）可以为这些患者提供更多的治疗选择。

据 Insight 数据库 显示，目前国内已有 4 个生物类似药项目在开发，分别来自科伦、复宏汉霖、正大天晴、齐鲁制药。不过都尚处于早期研发当中。

雷莫西尤单抗国内竞争格局

来自：Insight 数据库 项目进度模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）

「泛癌种」抗癌药：塞普替尼（LOXO-292）

Retsevmo®（塞普替尼，研发代号：LOXO-292）是一种高选择性和有效的转染重排基因（RET）抑制剂，是 FDA 批准的第一款专门用于治疗成人转移性 RET 融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）、成人及 12 岁以上儿童需要全身治疗的晚期或转移性 RET 突变髓样甲状腺癌（MTC）和需要全身治疗且放射性碘耐受（如适当）的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌患者的疗法。

RET 激酶的基因改变，包括融合和激活点突变，导致 RET 信号传导过度活跃和不受控制的细胞生长。RET 融合约占 2% 的 NSCLC，10-20% 的甲状腺乳头状癌、Hurthle 细胞癌、间变性癌和低分化癌。激活 RET 突变约占 60% 的散发性 MTC，90% 的生殖系 MTC。RET 融合阳性癌症和 RET 突变 MTC 主要依赖于这种单一激活的激酶进行增殖和存活。这种依赖性，通常被称为「癌基因成瘾」，使这种肿瘤对靶向 RET 的小分子抑制剂高度敏感。

在中国，NMPA 于 2021 年 8 月受理了 Retsevmo®（塞普替尼）用于上述适应症的新药上市申请，并授予了优先审评资格，预计将在年内获批上市。 

LOXO-292 项目概览

LOXO-305 也是针对 BTK C481S 突变的新一代 BTK 抑制剂中进展最快的一款产品。礼来对这款新药信心十足，在 2021 年已经启动了 3 项头对头随机优效性全球多中心 III 期临床，在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）上与已经上市的 3 款 BTK 抑制剂伊布替尼（Ibrutinib，强生/艾伯维）、阿卡替尼（Acalabrutinib，阿斯利康）和泽布替尼（Zanubrutinib，百济神州）直接 PK。

据 Insight 数据库显示，BRUIN CLL-321 和 BRUIN MCL-321 两项头对头临床试验的中国部分也已经启动（CTR20212373，CTR20212310）。

2020 年 12 月，礼来在 ASH 会议上公布了 LOXO-305 全球多中心 I/II 期临床数据（摘要 542），这项临床纳入 323 例既往接受过至少两线治疗且疾病进展或不耐受标准治疗的 CLL/SLL 或其他 NHL 患者。

礼来 LOXO-305 已公布临床数据

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

结果显示，在可进行疗效评估的 139 例 CLL/SLL 患者中，总体有效率（ORR）为 63%（95%CI：55-71）。其中 121 例可评估疗效的既往 BTK 抑制剂治疗失败的患者 ORR 为 62%（95%CI: 53-71），随访 10 个月或更长时间的 ORR 上升到 84%（21/25）。随着时间的推移，缓解的程度增加。对既往使用过共价 BTK 抑制剂并因疾病进展而终止治疗、以及因为毒性或其他原因终止共价 BTK 抑制剂治疗的患者中，ORR 具有相似性。