乳腺癌作为一种发生在乳腺细胞中的恶性肿瘤，是近年来致死率位居女性恶性肿瘤首位的癌症。根据 2020 年全球肿瘤流行病统计（GLOBOCAN2020），在女性患者中乳腺癌发病率位居首位，为 24.5%。

近年来，基于氟维司群可降解 ER（雌激素受体）的策略，科学家也着眼于新型蛋白靶向降解技术 PROTAC，为治疗耐药性乳腺癌带来希望。PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体) 是近年来最值得关注的药物开发技术之一，2021 年 7 月辉瑞以超 20 亿美元总额引进 ER 靶向 PROTAC 项目 ARV-471，引起行业震动。

ARV-471 是 PROTAC 领域领军企业 Arvinas 公司开发的乳腺癌新药，这家公司由 PROTAC 技术的最早提出者 Craig. Crews 教授创立。目前 Arvinas 已经建立起颇具竞争力的 PROTAC 管线，其中 ARV-110（靶向雄激素受体 AR）和 ARV-471（靶向雌激素受体 ER）这两款药物的研发进度已经处于临床 II 期。

Arvinas 公司在研 PROTAC 项目及开发阶段

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

乳腺癌疗法不断迭代

雌激素受体 (ER) 是一种雌激素诱导型转录因子，可调节参与代谢、发育和繁殖的靶基因的表达。乳腺癌患者中约 75% 为 ER 阳性，这使靶向该靶标的疗法开发成为乳腺癌领域的重要方向。

ERa 结构、配体诱导构象和代表性配体结构概述 [4]

第一个 FDA 批准的 ER 阳性乳腺癌患者靶向治疗药物是他莫昔芬。他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂（SERM），可阻断雌激素刺激的乳腺癌细胞增殖。然而该药具有组织选择性激动剂特性 [2]，可能会导致子宫内膜癌患病风险增加，同时长期使用还会存在耐药现象 [3]。

而 SERD 作为对 ER 具有高亲和力但几乎没有激动剂活性的选择性雌激素受体下调剂，是 SERM 之后的热门研发方向。阿斯利康的氟维司群是目前唯一上市的 SERD，通过降解 ER 蛋白，下调 ER 表达，完全抑制 ER 信号通路，为内分泌治疗耐药性乳腺癌提供了治疗途径。然后因其口服利用度较低，需注射给药，患者依从性存在改善空间，新一代口服 SERD 正在火热开发中。

在口服 SERD 之外，PROTAC 的出现为靶向 ER 通路的治疗药物开发提供了新的方向。PROTAC 即蛋白靶向降解嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera），是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白（POI）的配体，另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体，使靶蛋白和 E3 泛素连接酶牵手相遇，将靶蛋白打上泛素标签，然后借助体内「清洁工」泛素 - 蛋白酶体途径降解该蛋白。

               

ER 也是 PROTAC 药物开发当中的一个热门靶点。从国内来看，AI 新药研发公司冰洲石生物的 ER 靶向 PROTAC AC682 已经进入临床开发中，恒瑞医药的同类药物也已经公开了专利。放眼全球，进展最快的潜力项目是 Arvinas 公司的 ARV-471，已经进入 II 期临床开发中，并在 2021 SABCS 上公布了临床数据。

ARV-471 当前项目状态

来自：Insight 数据库 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

ARV-471 是一种靶向雌激素受体（ER）的选择性口服可利用的 PROTAC，用于 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌。

ARV-471结构 [1]

临床潜力初现

在临床前研究中，ARV-471 在肿瘤细胞中降解 ER 效果良好，其 DC50 为 1 nmol/L，在 ER 异种移植模型中作为单一药物给药时肿瘤病灶可见缩小，并且与一线治疗药物氟维司群相比显示出明显的抗肿瘤活性，潜在治疗方式为单药给药或与 CDK4/6 抑制剂联用。同时与新型 SERD 相比，ER 降解率达到 62%，表现出显著优势。

ARV-471 与 SERD 对比 [1]

2021 年 7 月，辉瑞向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款，以及潜在总额高达 14 亿美元的里程碑付款，达成战略性全球合作，以共同开发和商业化 ARV-471。

2021 年 12 月，ARV-471 临床 I 期数据在第 44 届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）中公布，根据 3+3 剂量递增研究，通过评估剂量范围在 30 mg ~ 700 mg 的 ARV-471 在 60 例 ER+/HER2- 乳腺癌患者中的安全性、 PK/PD 及初步抗肿瘤活性。入组患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗，80% 接受过氟维司群治疗，78%接受过既往化疗。

具体研究结果主要如下：

1. Enrollment：ARV-471 在 CDK4/6 抑制剂预处理的患者中显示出抗肿瘤活性，47 名入组患者的临床受益率 (CBR) 为 40%。
   
   
2. Efficacy：在 38 名患者中，3 名患者表现出确认的部分反应 (PR)，14名患者仍在持续接受治疗，其中2名患者持续治疗超过18个月。
   
   
3. Safety：ARV-471 继续表现出良好的耐受性。尚未观察到剂量限值毒性（DLT）。在 60 名患者中，37% 有 1 级治疗相关不良事件（ TRAE），57% 有 ≤ 2 级 TRAE，最常见的 TRAE 是恶心 (29%)、疲劳 (20%) 和呕吐 (10%)。四名患者有六次可能与 ARV-471 相关的 3 级 TRAE，包括：持续 1 天的头痛、单次无症状淀粉酶和脂肪酶升高、恶心和无症状 QTc 延长以及活检后静脉栓塞。静脉栓塞患者是唯一因 TRAE 停用 ARV-471 的 3 级患者。因恶心TRAE导致 ARV-471 剂量从500mg降至400mg。
   
   
4. ER Degradation：在所有剂量中都可见 89% 的 ER 降解。
   
   
5. Pharmacokinetics：ARV-471被证明血浆暴露量呈剂量相关的增加（30mg~500mg），导致血浆稳态Cmax和AUC24超出临床前乳腺癌模型中与肿瘤回缩有关的暴露量。

蓄势待发，前景可期

1. Arvinas公司官网（www.arvinas.com）
2. Furr, B. J. A., & Jordan, V. C. (1984). The pharmacology and clinical uses of tamoxifen. Pharmacology & Therapeutics, 25(2), 127–205.
3. McCallum, I., Craig, W., & Bruce, J. (2009). Postoperative tamoxifen for ductal carcinoma in situ. Cochrane Database of Systematic Reviews.
4. Lin, X., Xiang, H., & Luo, G. (2020). Targeting Estrogen Receptor α for degradation with PROTACs: A Promising Approach to Overcome Endocrine Resistance. European Journal of Medicinal Chemistry, 112689.
5. Bargagna-Mohan P, Baek SH, Lee H, et al. Use of PROTACS as molecular probes of angiogenesis [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15: 2724-2727.

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