2022-03-19 07:10:02本文来源: Insight数据库
今日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）宣布其 First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab + Nivolumab 固定剂量组合 Opdualag 获 FDA 加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤。Relatlimab 是一款靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物，Nivolumab 则是 BMS 的超级重磅炸弹 PD-1 单抗 Opdivo。这是首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 由此成为了继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的免疫检查点。同时，BMS 也成为了首家也是唯一一家在 PD-1、CTLA-4、LAG3 三个免疫检验点都取得成功的公司。Relatlimab 是 BMS 开发的一种抗 LAG3 的全人源 IgG4 单克隆抗体，主要与抗 PD-1 单抗 Opdivo（nivolumab）联用治疗多种实体瘤。FDA 本次对 relatlimab 的批准主要基于随机、双盲的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验 RELATIVITY-047。RELATIVITY-047 研究：mPFS 翻倍RELATIVITY-047（CA224-047）是一项随机、双盲、II/III 期研究，用于评估 relatlimab 联用 Opdivo 相较于 Opdivo 单药治疗既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者。试验主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR)。共有 714 例患者按 1:1 的比例随机接受 relatlimab（160 mg）+Opdivo（480 mg）vs Opdivo（480 mg）进行静脉输注，每 4 周一次，直至疾病复发、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。目前正在对次要终点 OS 和 ORR 进行随访。
N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34
在疗效方面，Relatlimab–Opdivo 组的中位无进展生存期为 10.1 个月，而 Opdivo 组为 4.6 个月。Relatlimab–Opdivo 组的 12 个月 PFS 率为 47.7%，而 Opdivo 组为 36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo 组和 Opdivo 组分别有 18.9% 和 9.7% 的患者发生 3 级或 4 级治疗相关不良事件。N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34「LAG-3 代表了一个新的免疫治疗靶点，RELATIVITY-047 研究结果证实了 relatlimab 和 nivolumab 的新型组合抑制 LAG-3 和 PD-1 的显著益处，」Dana-Farber 癌症研究所黑色素瘤中心和免疫肿瘤中心主任 F. Stephen Hodi 博士说，「根据观察到的疗效和安全性特征，与 relatlimab 联合用药可能为转移性黑色素瘤患者提供一种重要的新治疗选择。」前期研究中，临床前数据显示单药 LAG3 阻断几乎没有作用。因此在临床开发阶段，LAG3 单抗主要与 PD-1 联用。
同为 Opdivo 联合疗法，LAG3 单抗 Relatlimab 在安全性方面较之更早获批的 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（ipilimumab）更有优势。RELATIVITY-047 研究中，Relatlimab + Opdivo 提供了 47% 的 12 个月 PFS，与 CheckMate-067 中 ipilimumab + Opdivo 的 49% PFS 相似；然而，59% 接受 ipilimumab + Opdivo 治疗的患者出现了严重或危及生命的副作用，在 LAG3 联合治疗中仅 19%。目前，ipilimumab + Opdivo 是晚期黑色素瘤患者的标准治疗方案，但由于毒性问题，BMS 估计约 30% 的患者仍接受 PD-1 单药治疗。匹兹堡大学医学中心 Luke 教授认为，新的数据提示联合治疗应该取代单药治疗，用于这部分患者群体。但除去对单药疗法的取代之外，BMS 的新组合是否会在 ipilimumab + Opdivo 市场中占一席之地尚不清楚。支持 ipilimumab + Opdivo 获益的数据更加成熟，显示 5 年总生存率为 52%。Luke 教授表示，通过生物标志物对患者进行分层可能是指导临床治疗决策的一种有效方式，但目前尚无数据显示高 PD-1 或 LAG3 表达的患者对 Relatlimab 表现出更高的疗效。PD-(L)1 之后的几大免疫检查点之中，LAG3 和 TIGIT 是两大热门，并且前期阶段项目储备众多、蓄势待发，热度持续攀升。
据 Insight 数据库 全球新药数据显示，当前已有 44 个 LAG3 抗体药项目在研，其中 26 款已经进入到临床开发阶段，包括 17 个单抗，7 个双抗，2 个单抗复方。根据它们结合 LAG3 的位置，这些抗体可能具有不同的能力来阻断 LAG3 及其各种配体的相互作用。目前，LAG3 抗体主要以 PD-1 联用的形式开发，拥有 K 药和 O 药两大超级重磅炸弹的默沙东和百时美施贵宝借免疫疗法赛道的先发优势继续跑在最前方。BMS 率先取得首项批准，而默沙东的 MK-4280A 也已经在 2021 年 9 月首次启动 III 期临床，用于 PD-L1 阳性结直肠癌。除了这两家企业外，还有 3 家企业的 LAG3 单抗也已经进入到 II 期临床阶段：诺华/Immutep、信达生物、恒瑞医药。LAG3 抗体研发的新一波热潮在于双特异性抗体。研发进度最快的企业是 MacroGenics 公司，PD-1/LAG3 双抗特泊利单抗（tebotelimab，MGD 013）在 2019 年就已经启动了 II/III 期临床，针对头颈部鳞状细胞癌；该药针对弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症的临床试验也已经取得初步积极数据，对部分曾接受过 CAR-T 疗法的患者仍有疗效。再鼎医药与 MacroGenics 公司在 2018 年 11 月就达成合作，获得包括特泊利单抗在内三款抗肿瘤药物的大中华区独家开发及商业化授权。来源：Insight 数据库，截至 2021 年 3 月 17 日
特泊利单抗是基于 DART®平台开发的四价双特异性抗体，可同时阻断单个 T 细胞上的两个检查点，这一特征可以增加协同活性的可能性。MacroGenics 临床前数据表明，驱动 Fc 介导的癌细胞杀伤的抗体可提高肿瘤中的炎症水平。免疫检查点靶向抗体通常以相反的方式进行改造，以避免杀死活化的 T 细胞。通过将 tebotelimab 与针对肿瘤免疫调节因子 B7-H3 的细胞杀伤抗体结合，可能具有更好的活性。罗氏的 RG6139 是进度仅次于特泊利单抗的 PD-1/LAG3 双抗。在 1 月份的 LAG3 靶向药物开发峰会上，罗氏强调了其细胞特异性临床获益。罗氏资深首席科学家 Laura Codarri Deak 解释说，调节性 T 细胞也表达 LAG3，并可能在 LAG3 阻断后变得更具免疫抑制性。通过设计 RG6139 使其对 PD1 的亲和力高于 LAG3，该分子双特异性偏好转向肿瘤浸润的活化 T 细胞。把目光放到国内，据 Insight 数据库 显示，LAG3 项目申报自 2019 年开始迸发，2021 年达到小高峰，当前共有 15 个项目已经进入临床开发阶段，包括 10 个国产和 5 个进口。信达生物是唯一一家单抗、双抗均进入临床的企业，LAG3 单抗 IBI110 已经启动 II 期临床，PD-L1/LAG3 双抗 IBI323 正处于 I 期临床阶段。进入 II 期临床的项目还包括 3 款 LAG3 单抗：恒瑞医药的 SHR-1802、维立志博的 LBL-007、时迈药业的 DNV3，以及 1 款双抗 EMB-02，来自岸迈生物。
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