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新一代 PARP 抑制剂！阿斯利康 AZD5305 国内启动临床

2022-03-03 19:08:00本文来源: Insight数据库

3 月 3 日，Insight 数据库显示，阿斯利康的 PARP1 选择性抑制剂 AZD5305 在中国首次登记启动临床试验（点此查看详情：CTR20220423）。这是国际多中心 I/IIa 期临床试验 PETRA 研究的中国部分，计划在国内入组 40 人。

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

AZD5305 是阿斯利康的第 2 款 PAPR 抑制剂。与已上市的 PARP1/2 抑制剂奥拉帕利不同，AZD5305 对 PARP1 亚型有高选择性，因而有望克服已上市 PARP 抑制剂的副作用。

PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。近期文献表明，这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，阿斯利康设计了选择性抑制剂 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用，构建下一代 PARP 抑制剂。

AZD5305 结构

2021 AACR 会议上，阿斯利康首次披露了 AZD5305 的结构及早期数据。作为一种高效的 PARP1 选择性抑制剂，AZD5305 在具备显著 PARP1-DNA 捕获活性的同时无 PARP2 活性，也不结合 PARP 家族任何其他成员。该药具有优异的二级药理学和理化特性，且在临床前动物模型中表现出高口服生物利用度。

在临床前毒理学模型中，AZD5305 显示出了优于奥拉帕利的特性。当在大鼠中以临床等效剂量给药 14 天后，奥拉帕尼（PARP1/2 抑制剂）可导致血红蛋白减少多达 50%，与临床观察到的贫血一致；而相同的实验条件下，当以预测的临床有效剂量给药时，AZD5305 对任何血液学参数都没有影响。

在体外，AZD5305 选择性抑制 DNA 修复途径缺陷细胞系的生长，其 IC50 在个位数 nM 范围内，而在其他细胞中没有或几乎没有生长抑制作用（IC50 >10μM），这表明 AZD5305 在临床上具有改善的治疗指数的巨大潜力。与奥拉帕利 100 mg/kg QD 相比，用 AZD5305 ≥ 0.1 mg/kg QD 治疗 PDX 模型可使肿瘤消退程度更深，停止给药后疗效持续时间也显著延长。

基于这些令人鼓舞的临床前数据，AZD5305 有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP 抑制剂，且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择，被视为阿斯利康重磅炸弹奥拉帕利的潜在继任者。