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CAR-T 疗法齐聚二线治疗！BMS 今日在美申报新适应症，获优先审评资格

2022-02-18 18:24:00本文来源: Insight数据库

2 月 17 日，百时美施贵宝宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已接受其 CD19 CAR-T 产品 Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）的新适应症上市申请（sBLA），用于一线治疗失败后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者，并授予优先审评资格。PDUFA 目标日期为 2022 年 6 月 24 日。

以往，CAR-T 疗法往往获批用于末线治疗，从去年开始，CAR-T 领先公司们已经纷纷向更前线治疗发起冲击，BMS、吉利德、诺华陆续公布自家 CAR-T 药物作为二线疗法的临床数据，吉利德在 10 月率先申报了二线适应症，同样被授予优先审评资格，PDUFA 日期为 2022 年 4 月。年末的 ASH 会议上吉利德还公布了 Yescarta 一线治疗高危 LBCL 成人患者的单臂 II 期数据。

来自：BMS 官网

BMS 的 Breyanzi 是首先宣布在 R/R LBCL 二线疗法 3 期临床中取得成功的 CAR-T 疗法。Breyanzi （研发代号：JCAR017）靶向 CD19，2021 年 2 月 5 日获 FDA 批准上市，用于治疗既往经二线及以上系统治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。不光在美国，Breyanzi 也已经在日本获得批准，在欧盟、瑞士和加拿大正在进行监管审评。

2021 年 6 月 10 日，百时美施贵宝宣布 Breyanzi 二线治疗复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）的随机、全球多中心 III 期临床 TRANSFORM 研究（NCT03575351）达到主要终点和关键次要终点，相较于标准疗法具有统计学意义的改善。这是首次在复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤中相对于标准治疗表现出优势的疗法，同时也是 CD19 靶向 CAR-T 首次在该患者群体中作为二线治疗表现出益处。

今日 BMS 提交 sBLA 正是基于这项 3 期临床试验的数据。TRANSFORM 研究共纳入 184 名患者，1:1 随机接受 Breyanzi 或标准疗法。2021 年 12 月，BMS 在 ASH 会议上以口头汇报形式公布了结果。中位随访 6.2 个月，Breyanzi 的中位无事件生存期（EFS）显著提高（HR：0.349；p<0.0001），达到 10.1 个月 (95% CI: 6.1-NR)，而标准治疗为 2.3 个月 (95% CI: 2.2-4.3) ，表明 EFS 事件风险降低了 65%。

在接受治疗的患者中，86% 达到 PR 或 CR，其中 66% 达到 CR，相比之下，标准疗法仅 48% 有响应，其中只有 39% 达到 CR（p＜0.0001）。与标准护理相比， Breyanzi 的中位无进展生存期（mPFS）也显著延长（14.8 个月 vs 5.7 个月 [HR：0.406；p=0.0001]）。尽管 OS 数据尚未成熟，但预先指定的中期分析显示，与护理标准相比， Breyanzi 的趋势更有利（HR：0.509，95% CI：0.258-1.004，p=0.0257）。

安全性方面，严重 CRS 和神经系统事件的发生率都较低，49% 的患者发生任意级别 CRS，但仅 1 名患者发生 3 级 CRS，4 名患者发生 3 级神经系统事件，无患者报告 4/5 级 CRS 或神经系统事件。

吉利德紧随 BMS 之后，在 6 月 28 日公布了 Yescarta 二线 3 期临床 ZUMA-7 研究的积极结果，并在同年 10 月率先申报上市。Yescarta 作为最早获批上市的 CAR-T 疗法之一，在 2017 年就获 FDA 批准用于复发/难治性 LBCL。ZUMA-7 研究于 2017 年启动，也是首个、同时规模最大的 CAR-T 细胞疗法二线治疗 R/R LBCL 的 3 期随机研究，在全球 77 个中心招募了 359 名患者。

在 12 月 12 日的 ASH 大会全体会议上，吉利德发布了 ZUMA-7 临床试验数据，并同步发表于 NEJM。中位随访超过两年，该研究达到了无事件生存的主要终点（EFS；HR：0.398；95% CI：0.308-0.514，P<0.0001）。较之标准疗法（SOC），Yescarta 治疗组两年后存活且不需要额外癌症治疗或发生癌症进展的患者增加了 2.5 倍（40.5% 与 16.3%），中位 EFS 增加了四倍（8.3 个月与2.0 个月）。

国内首款获批的 CAR-T 疗法阿基仑赛注射液正是复星凯特根据 Yescarta® 经技术转移而本地化生产的产品。随着吉利德在海外的适应症拓展，阿基仑赛也有望由此获益。

不过遗憾的是，诺华的 Kymriah 尽管也同样开展了二线治疗侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 III 期临床 BELINDA 研究，但错过了 EFS 主要终点，未能显示出相较于标准治疗的获益。这一结果或许也与临床设计和入组标准的不同有关，相应数据已发表于 NEJM。

目前在美国，已获批的 5 款 CAR-T 产品均为三线以后疗法，分别来自诺华、BMS、吉利德 3 家公司，2021 年合计销售额已经超过 15 亿美元。BMS 的两款产品中 Breyanzi 在 2021 年获得了 8700 万美元销售额，Abecma 收入 1.64 亿美元销售额；而吉利德的 Yescarta 则以 6.95 亿美元销售额领跑 CD19 CAR-T 赛道，第二款 CD19 CAR-T 疗法 Tecartus 也卖了 1.76 亿美元；诺华的 Kymriah 在同一时期则带来了 5.87 亿美元的收入。

CAR-T 疗法的销售额正在逐年攀升，同比增幅均超过 20%，而对二线治疗乃至于一线治疗的前探将加速 CAR-T 疗法的市场扩张，也探寻为血液瘤患者带来潜在更优的临床获益。

国外已获批上市的 CAR-T 产品