2 月 10 日美东时间早晨 10 点（即北京时间晚 23 点），FDA 召开了 ODAC 会议讨论在最终批准之前信迪利单抗是否有必要补充针对美国人群的临床试验，以获准在美国用于一线治疗非鳞状 NSCLC。结果已经出炉，ODAC 的专家们以 14:1 大比例投票支持需要补充额外临床数据。
来自：FDA
随后，礼来和信达先后发布了公告。礼来表示对 ODAC 的结果感到失望，该公司曾经希望信迪利单抗能够通过积极的定价策略为美国患者和美国医疗保健系统发挥积极作用，但在 ORIENT-11 研究之后，确实许多方面的情况都已经发生了巨大的变化。不过，本次能够有机会公开讨论与单一国家临床试验相关的应用和更广泛的问题仍然具有积极意义，可以为行业提供参考。
此前，根据国外媒体 EndpointNews 报道，如若信迪利单抗获批，礼来将提供 40% 的折扣，接近于很多生物类似药相较于原研药。
来自：礼来官网
信达生物则指出，ORIENT-11 是一项高质量、高标准、由经验丰富的临床研究者参与的符合全球认证 GCP 要求的中国临床试验。FDA 没有任何对于信迪利单抗安全性和有效性问题的质疑。后续，信达和礼来将继续与 FDA 合作，完成 BLA 的审评工作。同时本次申报中信达得以与 FDA 进行了深度沟通和交流，锻炼了海外注册团队，也为后续海外开发提供了经验，后续公司仍将坚持管线的全球化发展。
来自：信达生物
ODAC 会议
在昨日的讨论中，信达/礼来和 FDA 讨论的重点问题点在于信迪利单抗能否适用于美国人群。FDA 提出了三点：1）中美在 NSCLC 的临床标准治疗上具有差异，2018 年中国仍然以化疗作为一线标准治疗，而美国的一线标准疗法当时已经转向免疫疗法；2）没有充足的证据证明信迪利单抗在美国人群中的 PK、PD 特征与中国群体一致，需要多地区临床研究（MRCT）来评估；3）信迪利单抗在中美人群中疗效和安全性的相似性需要 MRCT 研究来评估。
信达和礼来的工作人员从企业背景、NSCLC 的中美治疗现状、ORIENT-11 的临床设计和疗效、安全性、适用于美国人群的理由这 5 个方面展开了论述。
其中，礼来在最后一部分陈述中提供了中美临床现状对比、信迪利单抗 PK/PD 数据、疗效和安全性数据等多方面的信息，并针对 FDA 提出的几个问题作出了回答，如临床 PI 和各试验机构拥有 MRCT 经验（48%）； 基于 K 药在中美都获批了该适应症且在中美的给药方案一致，可佐证 PD-1 单抗在中美人群中具有相似性等等。不过 FDA 后续一一反驳了这些观点。
Applicability to US population
各临床试验机构的经验
PD-1/L1 在中美的治疗相似性
礼来还提供了获批后的后续临床试验设计，希望通过这些临床试验解决 FDA 关注的美国人群适用性问题。不过 FDA 表示试验设计并不能解决他们的疑问。
FDA 在三个主要问题之外，还强调药企在临床试验开展之前，未与 FDA 进行足够的沟通，导致试验不符合 FDA 的标准，如与 FDA 沟通，FDA 会建议信迪利单抗开展对比 K 药的临床试验，以 OS 作为终点。礼来则表示有与 FDA 进行沟通，双方各自提供了一份时间轴：
FDA 表示，先在单国做临床试验、再到美国做桥接，这样的临床开发过程效率相对更低，会延迟批准时间。开展全球多中心注册临床，充分考虑多区域的临床证据，更有望加速新药的批准效率。根据既往数据，中国在多区域临床试验中的参与有限，希望在将来这一数据能够有所提升。
国产 PD-1 出海之路
信达生物是国产 PD-1 出海的先行者，率先走到 FDA 审评决策节点，因此在审评过程中遇到的问题也为国内其他 PD-1 产品、乃至于其他国产创新药出海提供了经验参考。
目前，据 Insight 统计，已经有 4 款国产 PD-1 的 BLA 申请已经获得 FDA 受理。由于本次信达与 FDA 讨论的核心在于药品在美国人群中的疗效和安全性，在此我们也盘点回顾一下国产 PD-1 们在美申报上市的注册临床试验的入组人群特征和临床数据。
特瑞普利单抗
POLARIS-02 研究（三线鼻咽癌）、JUPITER-02 研究（一线鼻咽癌）
在信达之后，进展最快的君实的特瑞普利单抗。君实的海外合作方是 Coherus，在 2021 年 3 月双方就已经向 FDA 滚动提交了针对鼻咽癌的 BLA 申请并获得了优先审评资格，是国产 PD-1 中唯一获得优先审评的一家；9 月份君实完成了资料滚动提交，正式获得受理，PDUFA 日期在 2022 年 4 月，仅晚于信达一个月。
POLARIS-02 研究（NCT02915432）是一项多中心、开放标签、II 期关键注册临床研究，其研究结果显示，特瑞普利单抗表现出持久的抗肿瘤活性和生存获益，安全性可控，且无论患者 PD-L1 表达如何，均可获益。该研究成果已于 2021 年 1 月获 Journal of Clinical Oncology（IF=44.544）在线发表。该研究数据同样是中国的单国家数据。截至 2020 年 2 月 19 日，独立评估委员会对 190 例患者进行了评估。在总体人群中，观察到 5 例完全缓解，34 例部分缓解和 40 例疾病稳定患者，ORR 为 20.5%，达到主要研究终点。疾病控制率（DCR）为 41.6%；中位 DOR 为 12.8 个月；中位 PFS 为 1.9 个月；中位 OS 达 17.4 个月。有将近一半的患者肿瘤出现退缩（45.6%)，缩小≥30% 的占到 30%JUPITER-02 研究（NCT03581786）是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的 III 期关键注册临床研究，由中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授牵头。其研究成果在 ASCO 2021 上以全体大会「重磅研究摘要」（LBA）形式发表，亦于 2021 年 8 月获 Nature Medicine（IF=53.440）在线发表。JUPITER-02 属于国际多中心 III 期临床，纳入患者均为亚洲患者，根据 Nature Medicine 文章报道，2018 年 11 月 10 日至 2019 年 10 月 20 日，共纳入 289 名患者，其中中国大陆 270 例，台湾和新加坡共 19 例。结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的 PFS 显著延长（11.7 个月 vs 8.0 个月，HR = 0.52 ，95％CI：0.36-0.74，双侧 p = 0.0003），降低 48% 疾病进展风险；另外观察到显著改善的指标包括特瑞普利单抗联合化疗组获得的客观缓解率（ORR）达 77.4％ ，较安慰剂联合化疗组提高了 11%（P = 0.0335）；同时，虽然总生存期（OS）仍未成熟，但在分析时发现，与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组可降低 40% 死亡风险（HR = 0.603 ，95％CI：0.364-0.997，p= 0.0462），2 年 OS 率达到 77.8%，安慰剂组为 63.3%。
不过，鼻咽癌与非小细胞肺癌的情况又有所不同。鼻咽癌绝大多数发病在亚洲人群中，2020 年国内鼻咽癌新发病例约占全球的 50%，且当前在美国暂无 PD-1 单抗获批用于该项适应症，而不像一线 NSCLC，早有 K 药珠玉在前。因此在 FDA 审评方面，考量可能会略有区别。
此外在 2021 年 12 月，君实向 NMPA 递交一线 NSCLC 适应症上市申请的同时曾表示，将利用该项 3 期注册临床 CHOICE-01（NCT03856411）与 FDA 沟通新适应症上市申请的相关事宜。该项临床纳入人群均为中国人群，且同样以 PFS 作为主要终点，不过君实正在评估次要终点 OS 的进一步分析结果。如果后续向 FDA 申报上市，或许也同样需要解答对美国人群是否适用的问题。 派安普利单抗
三线鼻咽癌
君实之后，正大天晴/康方生物在 2021 年 5 月也向 FDA 递交了 PD-1 派安普利单抗 BLA 申请，并入选 RTOR 计划，根据企业新闻稿，RTOR 审评速度有望快于优先审评。
派安普利单抗向 FDA 申报上市的适应症为三线鼻咽癌，与君实一致。这项适应症在 2021 年 8 月也在国内申报上市，当前仍在审评中。在中国的注册临床试验纳入患者为中国群体，不过也曾在澳洲开展1期临床。2021 ESMO 最新数据显示，派安普利治疗二线以上化疗后疾病进展的鼻咽癌的 II 期临床研究共有 130 名患者入组，111 名符合免疫相关反应标准（IRRC）评估的患者的客观缓解率（ORR）达 29.7%，1 例达到完全缓解（CR）；疾病控制率（DCR）达 49.5%。截至 2021 年 2 月 3 日，中位随访时间为 14.7 个月。IRRC 评估的中位无进展生存期（PFS）达 3.65 个月，中位总生存期（OS）达 18.63 个月。
安全性方面，该临床研究三级以上的治疗关联不良反应率仅为 8.5%。
替雷利珠单抗
RATIONEL 302 研究（二线食管鳞癌）
百济神州的替雷利珠单抗合作诺华，曾以 22 亿美元的极高交易总额刷爆朋友圈。基于全球多中心 III 期注册临床 RATIONEL 302，在 2021 年 9 月百济和诺华共同宣布替雷利珠单抗的二线食管鳞癌适应症获 FDA 受理，PDUFA 日期在 2022 年 7 月。替雷利珠单抗的 RATIONEL 302 研究是几款 FDA 申报国产 PD-1 中唯一纳入北美患者的临床试验。根据 2021 ASCO 会议公布的临床数据，该研究纳入 512 例患者（中位年龄:62，范围:36-86 岁），包括 404 例（79%）来自亚洲 10 个国家 132 个分中心，以及 108 例（21%）来自北美和欧洲。CDE 登记平台显示，该临床试验的中国实际入组人数为 300 例，因此前述 404 例亚洲患者中预计 100 余例来自亚洲其他国家，总体中国以外招募患者数约 40%。试验结果显示，该研究的主要终点即意向性治疗（ITT）人群的中位总生存期（OS）达 8.6 个月，降低死亡风险超过 30%，且客观缓解率（ORR）达 20.3%，数据表现亮眼。百济此前新闻稿显示，RATIONALE 302 是首个食管鳞癌全球研究。
目前在美国市场上，包括 K 药和 O 药在内 4 款 PD-1 单抗已经上市销售，但是 Big Pharma 默契地将价格保持在同样的高水准。两款最先上市的王牌产品地位稳固，根据近期刚刚发布的年报显示，默沙东在 K 药上获得了 171.86 亿美元收入（+20%），BMS 则在 O 药上获得了 75.23 亿美元（+8%），而其余两款 PD-1 销售额都有限，如 BMS 在 2021 年 4 月获批的 Jemperli 销售额为 500 万英镑。中国开发的创新药如若在临床上得到 FDA 认可的数据，获批上市后有望基于价格优势取得市场机会。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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