Incyte 公司撤回 PI3Kδ 抑制剂美国新药上市申请，国内权益属于信达

1 月 25 日，Incyte 公司发布公告，宣布将撤回 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）和套细胞淋巴瘤（MCL）在美国的新药上市申请（NDA），同时将终止与 Merus 公司关于 CD137/PD-L1 双特异性抗体的合作开发项目。

来自：Incyte 官网

Incyte 指出，本次撤回上市申请是基于与 FDA 就支持加速批准的验证性临床的讨论而决定的。该公司认为这些临床研究无法在支持投资的时间内完成，撤回 NDA 是一项商业决定，而与药品疗效和安全性均无关。并且该决定仅影响美国的 FL、MZL 和 MCL 适应症，不影响美国或其他国家正在进行的其他临床试验。

2021 年 11 月，Incyte 首次向 FDA 递交了 Parsaclisib 的新药上市申请（NDA），本次撤回的正是该项申请，离递交 NDA 仅两个月。

Parsaclisib：国内权益属于信达

Parsaclisib 一种强效、高选择性、新一代 PI3Kδ 口服抑制剂。2018 年 12 月，信达生物与 Incyte 公司达成战略合作和独家授权许可协议，获得了三款产品单药或联合疗法在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发和商业化权益，Parsaclisib 正是其中之一，另外两款分别为 FGFR 抑制剂 pemigatinib 和 JAK1 抑制剂 itacitinib。

根据合作协议条款，信达向 Incyte 支付 4000 万美元首付款，在中国首次申报 IND 时支付 2000 万美元额外付款。此外，Incyte 将有资格获得高达 1.29 亿美元的研发和监管里程碑款，以及高达 2.0205 亿美元的潜在商业里程碑款，并获得高十位至低二十位（high teens to the low twenties）比例的分级特许权使用费，同时 Incyte 保留共同在中国进行商业化推广的选择权。

目前在这三款产品中，pemigatinib 已经在国内申报上市，预计将在 2022 年上半年获批。Parsaclisib（信达代号：IBI376）也在去年 3 月被 CDE 授予了突破性疗法认定，用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL），信达表示将在 2022 年初向 NMPA 递交该药用于 FL 的新药上市申请。

Insight 数据库显示，除了 FL 适应症外，信达和 Incyte 还在中国共同启动了两项 Parsaclisib 用于骨髓纤维化适应症的 III 期临床试验；II 期关键注册临床的适应症不光包括 FL，也包括边缘区淋巴瘤（MZL）。

Parsaclisib 国内临床试验登记

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

2020 ASH 大会上，信达曾公布两项 Parsaclisib 用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（CITADEL-203）和边缘区淋巴瘤（CITADEL-204）的 II 期研究数据。数据显示，每日用药剂量组的客观缓解率（ORR）分别为 75% 和 56.9%；滤泡性淋巴瘤患者的中位持续缓解时间（mDOR）为 14.7 个月，中位无进展生存（mPFS）为 15.8 个月；边缘区淋巴瘤患者的 mDOR 和 mPFS 尚未达到。

PI3Kδ 抑制剂连受挫折

PI3K 即磷脂酰肌醇 3-激酶，最广为研究的 I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体，催化亚基分为 α、β、δ、γ 四种。PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。亚基选择性和临床开发适应症的不同，或许将是未来产品竞争力的重要影响因素。

聚焦到 PI3Kδ 靶点，近期遇到挫折不仅 Parsaclisib 一款。近日，吉利德刚刚宣布撤回了 idelalisib（商品名：Zydelig）用于治疗滤泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴细胞白血病（SLL）两项适应症，该药同样属于 PI3Kδ 抑制剂。Idelalisib 在 2011 年获 FDA 加速批准，是同领域的 first-in-class 产品，累计销售额已超过 8 亿美元。

在这次适应症撤回之后，Zydelig 仍将在美国用于 CLL 患者，并将继续在欧盟、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰和瑞士的 CLL、SLL 和 FL 市场上销售，但预计销售额将下降。对于撤回原因，吉利德表示是由于 FL 和 SLL 的治疗环境已经变化，难以完成 FDA 要求的确证性临床试验注册入组。

吉利德并未在中国申报这款产品。翰森制药、正大天晴等企业曾经在 2016 年和 2017 年申报过其仿制药临床试验，不过后续未进行下一步开发。

根据 Insight 数据库，在国内已有 10 款 PI3Kδ 抑制剂在研，包括单独靶向 PI3Kδ 的药物，也包括靶向 PI3K 多个亚型的药物，目前尚无已上市者。进展最快的两款新药已经在去年提交上市申请，分别为石药集团的 PI3Kδ/γ 抑制剂度恩西布和璎黎药业/恒瑞医药的 PI3Kδ 抑制剂林普利司，预计今年有望获批。

临床阶段新药中，除了信达的 Parsaclisib 之外，进展最快的是 4 款临床 II 期产品，南京圣和药业的赛博利塞（研发代号：SHC014748M，PI3Kδ）、正大天晴的 TQ-B3525（PI3Kα/δ）、南京征祥医药的 ZX-101A（PI3Kδ/γ）以及和记黄埔的 amdizalisib（研发代号：HMPL-689，PI3Kδ）。东阳光药和百济神州也开发了同靶点产品。

值得一提的是，同靶点产品已经斩获了多项突破性疗法认定。上述提到的进展较快品种中，除了南京征祥医药的 ZX-101A 之外，全都已经被 CDE 纳入了突破性疗法程序当中。

PI3Kδ 靶点国内竞争格局

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

编辑：加一

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