1 月 18 日，阿斯利康公布了 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合化疗一线治疗晚期胆道癌（BTC）的 III 期临床 TOPAZ-1 研究数据。这是首个在一线胆道癌全球 III 期临床中取得积极结果的免疫疗法。
胆道肿瘤（BTC）是起源于胆囊及胆管的恶性肿瘤的总称，其发病率约占所有消化系统肿瘤的 3%。其分型包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），ECC 根据解剖位置又分为肝门部胆管癌（PCC）和远端胆管癌 (DCC)。
目前，BTC 全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。其中，以 GBC 最为常见，全球发病率位居消化道肿瘤第 6 位；近年来我国 ICC 发病率也在逐年升高。
由于 BTC 起病隐匿，侵袭性强且对常规放化疗不敏感，因此 BTC 的预后极差，5 年生存率仅 5%-15%。长期以来，晚期 BTC 的一线标准治疗都是以吉西他滨联合顺铂（GC）化疗方案为主，然而其临床疗效并不尽如人意。
借阿斯利康取得临床突破之际，本文将介绍胆道癌领域免疫疗法的探索。
多年来，化疗一直是晚期或转移性胆道肿瘤一线治疗的主要手段。NCCN 指南一线治疗主要以吉西他滨联合顺铂（I 类推荐）、吉西他滨单药或者联合化疗（II 类推荐）为主；而中国 CSCO 指南在此基础上增加了吉西他滨联合奥沙利铂或者 S1 等方案。图源：2021CSCO 指南及 2021 NCCN 指南其中，吉西他滨联合顺铂（GC）方案作为 NCCN 和 CSCO 指南的 I 类推荐，其依据来源于 ABC-02 研究，这是一项全球多中心、随机、对照、双盲的 Ⅲ 期研究，旨在对比吉西他滨联合顺铂（GC）与吉西他滨（G）单药方案在晚期胆道癌一线治疗的有效性和安全性。该研究共入组了 410 例受试者，也是胆道肿瘤在化疗时代最大规模的 Ⅲ 期研究。结果显示，吉西他滨联合顺铂组和吉西他滨单药组的中位总生存（OS）分别为 11.7 个月和 8.1 个月（HR 为 0.64；95%CI 0.52-0.80，P＜0.001），中位无进展生存期（PFS）分别为 8 个月和 5 个月。GC 组患者的疾病控制率有所提高（81.4% vs 71.8%，P = 0.049）。除了吉西他滨联合顺铂组中性粒细胞减少症的发生率高外，两组的不良事件基本相似。尽管联合化疗方案明显改善了患者生存期，然而加用顺铂后带来不良反应也不可小觑。后续的很多研究也在不断地挑战这一标准治疗方案，尝试在不同化疗组合方案中找寻更加高效低毒的治疗模式。一项大型系统性综述研究显示，在患者接受顺铂治疗无法耐受的情况下，奥沙利铂可作为吉西他滨联合治疗的替代选择，数项 II 期试验表明吉西他滨联合奥沙利铂有抗肿瘤活性和良好的耐受性。5-Fu 或吉西他滨单药治疗应该是在吉西他滨与顺铂或奥沙利铂联合均不可用的情况下进行。
总而言之，吉西他滨联合顺铂方案作为胆道癌一线标准化疗已有十余年之久，但其中位总生存期 mOS 未超过一年（11.7 月），晚期转移性胆道癌患者生存期仍有很大提升的空间。也正因如此，新兴药物能否改变胆道癌一线治疗格局一直是临床研发的热点，下文将重点介绍免疫检查点抑制剂联合化疗的探索进展。目前为止，胆道肿瘤领域唯一被批准的免疫疗法是 PD-1 帕博利珠单抗，用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者。但是，胆道癌中 MSI-H 患者仅占 1%。绝大部分免疫治疗单药或者联合化疗一线治疗胆道肿瘤尚处于早期研发阶段。其中，走在最前面的免疫检查点抑制剂是阿斯利康的度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1）。2020 年 美国临床肿瘤学会 ASCO 年会上公布了 度伐利尤单抗±替西木单抗联合吉西他滨加顺铂化疗方案在韩国开展的 II 期三臂研究（Abstract 4520），121 例受试者分为三组：- Biomarker Analysis Cohort (BMC)：吉西他滨加顺铂方案治疗周期后予以度伐利尤单抗+替西木单抗联合吉西他滨加顺铂化疗方案
- 4C：度伐利尤单抗+替西木单抗联合吉西他滨加顺铂化疗方案
主要研究终点为根据 RECIST1.1 评估的 ORR, 次要研究终点包括 PFS ，DoR 和 OS。中位随访 28.5 月时，三组的关键终点数据如下：3C 组/ 4C 组的 ORR 和 DCR 竟然高达 73.4%/73.3% 和 100%/97.8%，均显示出良好的缓解率，同时中位 OS 分别达到 18.1 月和 20.7 月，观察到生存获益的趋势。鉴于 II 期研究数据的优效性，研究者对免疫治疗在胆管癌一线治疗的应用前景充满信心，于 2019 年 4 月 16 日迅速启动了一项多中心、随机对照、III 期关键研究-- TOPAZ-1（NCT03875235），共入组 685 例患者例患者，旨在对比度伐利尤单抗或安慰剂联合 GC 化疗方案的疗效和安全性，主要研究终点是 OS，次要研究终点包括经 RECIST 1.1 评估的 PFS，ORR 和 DoR。1 月 19 日， ASCO-GI 公布了 TOPAZ-1 研究的关键结果，该研究达到主要终点，在晚期胆道癌一线治疗中，与单纯化疗方案相比，度伐利尤单抗联合化疗在 OS 方面具有统计学意义和临床意义的改善（mOS 12.8 vs 11.5 月，18-month OS 35.1 vs 25.6m, 24-month OS 24.9 vs 10.4m, HR 0.80）；次要终点 PFS 和 ORR 也得到改善，同时实验组安全性可耐受（如下图）。这是首个在该人群中相较于标准疗法显示出临床获益的免疫组合疗法, 度伐利尤单抗联合 GemCis 化疗将成为胆道癌新的一线标准治疗。基于此，该公司也计划在 2022 年上半年向 FDA 递交新适应症上市申请。AstraZeneca Upcoming pipeline news
除度伐利尤单抗之外，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗也陆续公布了早期研究数据。KEYNOTE 158 研究是一项多中心，多队列，非随机，开放标签的 II 期试验，纳入 104 名晚期 BTC 患者，结果分析了 PD-L1 CPS ≥ 1 帕博利珠单抗单药治疗的 mDoR 未达到，ORR 为 5.8%，PD-L1 CPS ≥ 1 (n = 61) 和 CPS <1 (n = 34) 患者的 ORR 分别为 6.6% 和 2.9%；中位 PFS 为 2 个月，中位 OS 为 9.1 个月；PD-L1 CPS ≥ 1 vs < 1 的患者中位 PFS 分别为 1.9 个月 vs 2.1 个月，中位 OS 分别为 7.2 个月 vs 9.6 个月。目前已经启动帕博利珠单抗联合吉西他滨+顺铂一线治疗胆道癌的全球多中心随机对照的 III 期研究（NCT 04924062）。国内方面，一项多中心 II 期研究探索了卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或 GEMOX 方案（吉西他滨+奥沙利铂）用于晚期胆道癌一线治疗的疗效，结果显示 32 例胆道癌患者的疾病控制率（DCR）高达 90.6%，目前尚未公布后续开展研究的信息。另一项单中心、开放标签的 II 期研究显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼加 GEMOX 方案（吉西他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期不可切除肝内胆管癌的 ORR 高达 80%,DCR 为 93.3 %，mOS 未达到。可以看到四药方案一线治疗晚期肝内胆管癌显示出肿瘤缓解率明显升高和可耐受的安全性，但仍然需要更大样本量的多中心随机对照临床研究去验证。过去十几年来胆道癌研究进展停滞不前，免疫检查点抑制剂联合疗法有望开启胆道肿瘤一线治疗的全新时代，然而仍有诸多问题值得探索：- 胆管癌不同解剖部位之间 (胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌) 是否能对免疫治疗反应是否有区别, 目前这方面研究在进行中，也许在将来亚组分析的数据会有答案。
- 我们能否在免疫治疗 BTC 研究中寻找到有效的生物标记物作为疗效预测因子，TMB 在肝外胆管癌 (18%) 和胆囊中显着更高 (22%) 与肝内胆管癌 (13%) ，使前者可能对免疫检查点封锁更敏感。另外 PD-L1 表达能否成为一个有效的疗效预测因子也值得去探索。
- 化疗、放疗或靶向治疗等联合的任一组合疗法能否可以增加免疫治疗在 BTC 的敏感性，将「冷」肿瘤变为「热」肿瘤，增强 T 细胞对肿瘤细胞杀伤并改变肿瘤微环境，也值得去探索。
最后，非常期待未来会有越来越多的临床证据更新，为胆道肿瘤患者带来更优的治疗手段和更多的生存获益。1. BENAVIDES M, ANTON A, GALLEGO J, et al. Biliary tract cancers: SEOM clinical guidelines. Clin Transl Oncol, 2015, 17: 982-987.2. norio AA，Ferlay J，Znaor A，et a1．Globaltrends in in-trahepatic and exnahepatic cholangiocarcinoma incidence from 1993 to 2012．Cancer，2020，126(11)：2666-2678． 3. BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424.4. KHAN SA, THOMAS HC, DAVIDSON BR, et al. Cholangiocarcinoma. Lancet, 2005, 366(9493):1303-13145. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin.2018;68:394-424.6. Juan Valle,Harpreet Wasan,et al.Cisplatin plus Gemcitabine versus Gemcitabine for Biliary Tract Cancer.N Eng J Med 362;14 NEJM.ORG April 8 2010.7.Cisplatin/gemcitabine or oxaliplatin/gemcitabine in the treatment of advanced biliary tract cancer:a systematic review.Cancer Medicine December 2014:1502-15118.Ueno M, Ikeda M, Morizane C, et al. Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019. 4(8): 611-621.9. Phase II study assessing tolerability, efficacy, and biomarkers for durvalumab (D) ± tremelimumab (T) and gemcitabine/cisplatin (GC) in chemo-naïve advanced biliary tract cancer (aBTC)10. Abdel-Wahab, R.; Ali, S.M.; Borad, M.J.; Shroff, R.T.; Kwong, L.; Vauthey, J.-N.; Koay, E.J.; Zuo, M.; Rashid, A.; Schrock, A.B.; et al.Variations in DNA repair genomic alterations and tumor mutation burden in biliary tract cancer (BTC) subtypes. J. Clin. Oncol.2018, 36, 26311. M.Ueno,H.C Chung,et .Pembrolizumab for advanced biliary adenocarcinoma: Results from the multicohort, phase II KEYNOTE-158 study.2017 ASCO12. Shukui Qin,Zhendong Chen,et. A phase II study of anti–PD-1 antibody camrelizumab plus FOLFOX4 or GEMOX systemic chemotherapy as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma or biliary tract cancer.2019 ASCO Annual Meeting Abs 4074 13.2020 ASCO 会议：PHASE 2 STUDY ASSESSING TOLERABILITY, EFFICACY AND BIOMARKERS FOR DURVALUMAB + TREMELIMUMAB AND GEMCITABINE/CISPLATININ CHEMO-NAÍVE ADVANCED BILIARY TRACT CANCER14. 2022 ASCO-GI 会议摘要：A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1.投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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