双抗联用：康方生物卡度尼利单抗+AK112 联合疗法获批临床

1 月 5 日，康方生物宣布卡度尼利（PD-1/CTLA-4 双抗，研发代号：AK104）联合 Ivonescimab（PD-1/VEGF 双抗，研发代号：AK112）获得 CDE 批准开展联合或不联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 Ib/II 期临床研究。

该临床研究是全球首个进入临床研究阶段的双抗 + 双抗联合疗法。据企业新闻稿，两款基于 PD-1 的双特异性抗体新药的联合应用，有望在现有以 PD-1/PD-L1 抑制剂为基石的免疫疗法的基础上，进一步提升免疫疗法的临床效果。

卡度尼利（AK104）是康方生物自主研发的新型、首创 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物，主要适应症包括肺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、肾癌、食管鳞癌及鼻咽癌等多种恶性肿瘤。阶段性研究资料显示，卡度尼利比 PD-1 联合 CTLA-4 的联合疗法相比，毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。

2021 年 9 月，康方生物已经向 CDE 提交卡度尼利的上市申请并被纳入优先审评审批，有望在 2022 年末获批。同时，基于此项提交，卡度尼利也有望成为全球首个批准上市的基于 PD-1 的双特异性抗体。

AK112（Ivonescimab）是全球首个进入临床研究的 PD-1/VEGF 双特异性抗体，基于康方生物 Tetrabody 技术设计，可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合。PD-1 抗体与 VEGF 阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。鉴于 VEGF 和 PD-1 在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112 作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。

目前，Ivonescimab 治疗 EGFR-TKI 治疗失败的非小细胞肺癌的注册性 III 期临床研究已经启动。一线治疗驱动基因阴性的 PD-L1 阳性非小细胞肺癌、一线治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的临床试验即将启动。

Ivonescimab 在针对包括 NSCLC、SCLC 在内的各类型肺癌的早期临床研究中，表现出了良好的安全性和耐受性，也已经显示出优异的抗肿瘤效果：

Ivonescimab 联合化疗治疗 PD-L1 阳性的非鳞状 NSCLC 的客观缓解率（ORR）为 83.3%（N=6），PD-L1 阴性的非鳞状 NSCLC 的 ORR 为 45.5%（N=11）；Ivonescimab 联合化疗在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 NSCLC 治疗中 ORR 达到 60.0%（N=5）；Ivonescimab 联合化疗治疗 PD-L1 复发或难治性 NSCLC 的 ORR 为 50.0%（N=4）；Ivonescimab 联合化疗一线治疗 SCLC 的 ORR 高达 100.0%（N=5）。

而正在开展的卡度尼利联合安罗替尼（抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 药物）治疗晚期 NSCLC 的 Ib/II 期临床研究也提示卡度尼利与抗血管生成治疗存在良好的协同作用，可进一步提高抗肿瘤活性。

另外，业界多项临床研究结果已经充分证实了 PD-1 靶点和 CTLA-4 靶点的联合治疗在 NSCLC 中的临床价值。而由于抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化，使肿瘤微环境更加适合免疫治疗，免疫抑制剂联合抗血管生成药物的也成为肿瘤治疗中最热门的联合用药组合之一，肺癌领域正是该联合疗法主要探索方向。全球在研的免疫+抗血管生成联合一线及后线治疗 NSCLC 均显示了良好的抗肿瘤活性及临床应用前景。

在双免疫联合治疗（PD-1/PD-L1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂）的基础上，再联合抗血管生成药物，有望进一步提高临床疗效。Ivonescimab 联合卡度尼利联合或不联合化疗将有望刷新目前 NSCLC 治疗领域中新的疗效记录。

在安全性上，卡度尼利特异性结合 PD-1 和 CTLA-4 两个靶点、半衰期短，安全性良好可控。此前临床研究显示，卡度尼利在总体安全性上明显优于已上市的 CTLA-4 抑制剂，与已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相当。Ivonescimab 目前单药的临床资料也表明，可能由于良好的肿瘤局部靶向性和双抗架构的优异性，没有观察到明显的贝伐珠单抗不良反应，整体安全性与目前已上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂相比更优或相当。因此 Ivonescimab 联合卡度尼利的安全性预期比其他 PD-1/PD-L1 抑制剂联合抗血管生成药物更优或相当。

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