PI3K 即磷脂酰肌醇 3-激酶,可分为 I 型、II 型、III 型三类,目前广泛研究的是 I 型 PI3K,已有研究表明这种分型的 PI3K 与肿瘤关系密切。I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体,催化亚基又分为 α、β、δ、γ 四种,其中 PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达,而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。
赛博利塞是南京圣和药业独立开发、具有自主知识产权的化学 1 类新药。作为 PI3Kδ 激酶抑制剂,赛博利塞能够与 PI3Kδ 激酶非 ATP 竞争性结合,选择性的抑制 PI3Kδ 激酶活性,进而抑制下游通路的信号转导,从而影响 B 细胞的生长、发育、成熟和分化,阻断 B 淋巴细胞肿瘤的发生发展。
据 Insight 数据库显示,赛博利塞在 2017 年 9 月首次提交临床试验申请,2018 年首次启动临床,当前已经启动了 6 项临床试验,涉及适应症包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、外周 T 细胞淋巴瘤等,最高进展至临床 II 期。本次拟纳入突破性疗法,有望加快该药的临床开发速度。
来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)
在 2020 年 ESMO 大会上,圣和药业以口头报告报道了赛博利塞治疗复发或难治性惰性 B 细胞恶性血液肿瘤患者的 I 期临床试验(NCT03588598)的研究结果。
NCT03588598 研究是 SHC014748M(赛博利赛胶囊)单药用于治疗经标准疗法治疗失败的复发或难治的惰性 B 细胞恶性血液瘤的 I 期临床研究,目的是评价赛博利赛胶囊单药治疗晚期恶性肿瘤的耐受性,安全性以及 PK/PD 特征。研究共设置了 5 个剂量组,从 50 mg 至 250 mg,每天 1 次,直至疾病进展,毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况发生。
在入组的 39 例受试者中,剂量递增阶段 15 例受试者,剂量扩展阶段 150 mg QD 和 200 mg QD 剂量组各 12 例。受试者的疾病类型包括滤泡性淋巴瘤(FL)23 例、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)11 例、华氏巨球蛋白血症(WM)3 例、边缘区淋巴瘤(MZL)2 例。受试者的既往治疗线均数为 2.33,有 82.1% 受试者曾经接受 CD20 单抗治疗。
结果显示,所有剂量组均未发生剂量限制性毒性(DLT)。常见的不良反应包括中性粒细胞计数降低、血乳酸脱氢酶升高、血小板计数降低、贫血、乏力、白血胞计数降低、高甘油三质血症、皮疹、咳嗽、高尿酸血症和淋巴细胞计数降低。需要关注的 3 级及以上不良反应主要有中性粒细胞计数降低、肺部炎症、肺部感染、皮疹和腹泻。
有效性研究结果显示,在 150 mg 及以上剂量,赛博利塞对惰性 B 细胞淋巴瘤具有较好的治疗效果;在 200 mg 剂量下,赛博利塞治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的客观缓解率(ORR)达到了 72.7%(CR 9%,PR 63.7%)。
来自:圣和药业官微
在国内,已有 10 款 PI3Kδ 抑制剂在研,包括单独靶向 PI3Kδ 的药物,也包括靶向 PI3K 多个亚型的药物。不过尚未有 PI3K 抑制剂在国内获批上市,进展最快的 3 款已经报产,石药引进的 PI3Kδ/γ 抑制剂度恩西布、璎黎药业/恒瑞医药的 PI3Kδ 抑制剂林普利司以及拜耳的 PI3Kα/δ 抑制剂库潘尼西。亚基选择性和临床开发适应症的不同,或许将是未来产品竞争力的重要影响因素。
PI3Kδ 靶点竞争详情
来自:Insight 数据库(http://db.dxy.cn/v5/home/)
同时,加上本次拟纳入突破性疗法的圣和药业,PI3K 靶点共 7 款药物被 CDE 纳入到突破性疗法程序当中。其中包括两款已报上市的产品:拜耳/石药集团的库潘尼西(Copanlisib)、璎黎药业/恒瑞医药的林普利司(YY-20394);5 款处于临床开发中的产品:和记黄埔的 PI3Kδ 抑制剂 HMPL-689(amdizalisib)、正大天晴的 PI3Kα/PI3Kδ 抑制剂 TQ-B3525、Incyte/信达生物的 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 以及必贝特医药的 HDAC/PI3K 双重抑制剂双替尼他(BEBT-908)。
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编辑:加一
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