圣和药业 PI3Kδ 抑制剂拟纳入突破性疗法

1 月 4 日，CDE 官网显示，圣和药业的 PI3Kδ 抑制剂 SHC014748M 胶囊（赛博利塞）拟纳入突破性疗法，治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）。目前，该药处于 2 期临床阶段。

PI3K 即磷脂酰肌醇 3-激酶，可分为 I 型、II 型、III 型三类，目前广泛研究的是 I 型 PI3K，已有研究表明这种分型的 PI3K 与肿瘤关系密切。I 型 PI3K 是由调节亚基 p85 和催化亚基 p110 组成的异源二聚体，催化亚基又分为 α、β、δ、γ 四种，其中 PI3Kα、PI3Kβ 在多种细胞中表达，而 PI3Kδ、PI3Kγ 只在免疫系统中表达。

赛博利塞是南京圣和药业独立开发、具有自主知识产权的化学 1 类新药。作为 PI3Kδ 激酶抑制剂，赛博利塞能够与 PI3Kδ 激酶非 ATP 竞争性结合，选择性的抑制 PI3Kδ 激酶活性，进而抑制下游通路的信号转导，从而影响 B 细胞的生长、发育、成熟和分化，阻断 B 淋巴细胞肿瘤的发生发展。

据 Insight 数据库显示，赛博利塞在 2017 年 9 月首次提交临床试验申请，2018 年首次启动临床，当前已经启动了 6 项临床试验，涉及适应症包括滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、外周 T 细胞淋巴瘤等，最高进展至临床 II 期。本次拟纳入突破性疗法，有望加快该药的临床开发速度。

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 2020 年 ESMO 大会上，圣和药业以口头报告报道了赛博利塞治疗复发或难治性惰性 B 细胞恶性血液肿瘤患者的 I 期临床试验（NCT03588598）的研究结果。

NCT03588598 研究是 SHC014748M（赛博利赛胶囊）单药用于治疗经标准疗法治疗失败的复发或难治的惰性 B 细胞恶性血液瘤的 I 期临床研究，目的是评价赛博利赛胶囊单药治疗晚期恶性肿瘤的耐受性，安全性以及 PK/PD 特征。研究共设置了 5 个剂量组，从 50 mg 至 250 mg，每天 1 次，直至疾病进展，毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况发生。

在入组的 39 例受试者中，剂量递增阶段 15 例受试者，剂量扩展阶段 150 mg QD 和 200 mg QD 剂量组各 12 例。受试者的疾病类型包括滤泡性淋巴瘤（FL）23 例、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）11 例、华氏巨球蛋白血症（WM）3 例、边缘区淋巴瘤（MZL）2 例。受试者的既往治疗线均数为 2.33，有 82.1% 受试者曾经接受 CD20 单抗治疗。

结果显示，所有剂量组均未发生剂量限制性毒性（DLT）。常见的不良反应包括中性粒细胞计数降低、血乳酸脱氢酶升高、血小板计数降低、贫血、乏力、白血胞计数降低、高甘油三质血症、皮疹、咳嗽、高尿酸血症和淋巴细胞计数降低。需要关注的 3 级及以上不良反应主要有中性粒细胞计数降低、肺部炎症、肺部感染、皮疹和腹泻。

有效性研究结果显示，在 150 mg 及以上剂量，赛博利塞对惰性 B 细胞淋巴瘤具有较好的治疗效果；在 200 mg 剂量下，赛博利塞治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的客观缓解率（ORR）达到了 72.7%（CR 9%，PR 63.7%）。

来自：圣和药业官微

在国内，已有 10 款 PI3Kδ 抑制剂在研，包括单独靶向 PI3Kδ 的药物，也包括靶向 PI3K 多个亚型的药物。不过尚未有 PI3K 抑制剂在国内获批上市，进展最快的 3 款已经报产，石药引进的 PI3Kδ/γ 抑制剂度恩西布、璎黎药业/恒瑞医药的 PI3Kδ 抑制剂林普利司以及拜耳的 PI3Kα/δ 抑制剂库潘尼西。亚基选择性和临床开发适应症的不同，或许将是未来产品竞争力的重要影响因素。

PI3Kδ 靶点竞争详情

来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）

同时，加上本次拟纳入突破性疗法的圣和药业，PI3K 靶点共 7 款药物被 CDE 纳入到突破性疗法程序当中。其中包括两款已报上市的产品：拜耳/石药集团的库潘尼西（Copanlisib）、璎黎药业/恒瑞医药的林普利司（YY-20394）；5 款处于临床开发中的产品：和记黄埔的 PI3Kδ 抑制剂 HMPL-689（amdizalisib）、正大天晴的 PI3Kα/PI3Kδ 抑制剂 TQ-B3525、Incyte/信达生物的 PI3Kδ 抑制剂 Parsaclisib 以及必贝特医药的 HDAC/PI3K 双重抑制剂双替尼他（BEBT-908）。

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编辑：加一

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