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小细胞肺癌免疫治疗：PD-1 与 PD-L1 的 PK

2021-12-30 18:28:00本文来源: Insight数据库

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗及预后已迅速受益于 PD-1 和 PD-L1 相关药物的获批，对于非小细胞肺癌（NSCLC）而言 PD-1 疗法已经成为了首选推荐。然而小细胞肺癌（SCLC）治疗的研究进展要慢得多，并且连受挫折。

在小细胞肺癌领域，PD-L1 的成绩要胜过 PD-1。2019 年和 2020 年，FDA 分别批准了阿替利珠单抗（Tecentriq，罗氏）和度伐利尤单抗（Imfinzi，阿斯利康），然而与此形成鲜明对比的是，PD-1 单抗 K 药和 O 药的小细胞肺癌适应症却连遭撤回。

不过，PD-1 治疗小细胞肺癌也并非全然没有积极信号，12 月 7 日复宏汉霖宣布了 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的随机、双盲、国际多中心 3 期临床（NCT04063163）积极结果，在第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。这也意味着全球首个一线治疗 SCLC 的抗 PD-1 单抗有望诞生。

本次文章中，我们来盘一盘几款 PD-(L)1 产品在小细胞肺癌领域的关键临床数据。

PD-L1 单抗：领先一步，两款获批一线适应症

阿替利珠单抗

IMpower133 研究是一项评估阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗 ES-SCLC 疗效和安全性的 III 期研究，也是首个较一线标准化疗方案显著改善 OS 的研究。

这项研究共纳入 403 例初治 ES-SCLC 患者，并按照 1:1 的比例分为单纯化疗组和化疗联合 ICIs 组（阿替利珠单抗，1200 mg，每 3 周一次)。结果显示：与标准治疗相比，阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂延长了中位总生存（mOS）(12.3 月 vs 10.3 月，HR=0.70，95%CI 0.54～0.91，P=0.007)和中位无进展生存期（mPFS）(5.2 月 vs 4.3 月，HR=0.77，95CI 0.62～0.96，P=0.02)，疾病进展风险降低 23%，且两组患者 3/4 级 AE 的发生率相似。

基于 IMpower133 的结果，2019 年 FDA 批准 PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗 ES-SCLC 的适应证，CSCO 指南亦作为 I 级推荐。

度伐利尤单抗

CASPIAN 研究是一项关于 ES-SCLC 患者一线治疗的随机、开放、全球多中心的 III 期临床试验，旨在探索抗 PD-L1 抗体度伐利尤单抗和抗 CTLA-4 抗体 Tremelimumab 联合化疗在 ES-SCLC 患者一线治疗中的疗效。结果显示：度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂组的中位OS显著优于化疗组（13.0 vs 10.3 月，P=0.0047），死亡风险降低 27%（HR=0.73，95%CI 0.59～0.91），两组 AE 的发生率也是相似的（98.1% vs 97%）。

2019 年 11 月 FDA 授予度伐利尤单抗联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛期 SCLC 一线治疗的优先评审资格。CSCO 指南作为 III 级推荐(IA 类证据)。

2020 年 ASCO 更新了该研究的研究数据，与对照组相比，度伐利尤单抗 + EP 一线治疗组的 OS 持续改善（12.9 月 vs 10.5 月，HR=0.75，95%CI 0.62～0.91，p=0.0032），从而进一步支持度伐利尤单抗 + EP 方案作为 ES-SCLC 的一线标准治疗。

PD-1 单抗：两项适应症遭撤回，但曙光初现

去年 12 月 30 日，纳武利尤单抗由于 CheckMate-331、CheckMate-451 两项 III 期临床试验的接连失利撤销了小细胞肺癌适应症，今年 3 月 2 日，帕博利珠单抗也撤销了该适应症。这两项撤销的适应症均为小细胞肺癌的三线治疗。

不过，在一线 SCLC 上，复宏汉霖的 PD-1 抑制剂已经在 3 期临床中取得了 OS 积极结果，或许有望为这一领域的治疗带来曙光。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗三线治疗小细胞肺癌的适应症基于 I/II 期 CheckMate-032 试验（NCT 01928394）的数据而在 2018 年 8 月获得 FDA 批准。

在 CheckMate-032 研究中，接受纳武利尤单抗治疗的患者整体缓解率（ORR）11.9%，其中部分缓解（PR）率 11%，完全缓解（CR）率 0.9%；中位缓解持续时间（mDoR）17.9 个月，其中 62% 的患者持续时间超过 12 个月，39% 的患者缓解持续时间超过 18 个月。

获批后，百时美施贵宝也针对小细胞肺癌开展了大型确证性 III 期临床以评估总生存期数据。然而，在 CheckMate-451 和 CheckMate-331 试验当中，纳武利尤单抗并没能达到总生存期的理想终点，而最终在争议中导致了该适应症的撤回。这也是今年 6 项适应症撤回风波中的第一项。

CheckMate-451 研究是一项全球、双盲、III 期临床研究，旨在探讨纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗用于一线化疗未进展 ES-SCLC 患者的维持治疗是否会改善 OS。研究结果显示：三组的 OS 没有显著差异（9.2 个月 vs. 10.4 个月 vs. 9.6 个月），1 年 OS 率也相似（41% vs. 44% vs. 40%）。各等级治疗相关不良事件的发生率为：联合治疗组为 86%（52%），纳武利尤单抗组为 61%（12%），安慰剂组为 50%（8%）。

CheckMate-331 是一项开放、随机的 III 期临床，主要针对一线铂类化疗后复发的 ES-SCLC 患者，使用纳武利尤单抗与标准化疗方案的对比试验。在这项纳入 569 例患者的大型研究中，56% 的患者为铂类敏感复发，但主要研究终点 OS 在两组之间仍然是阴性的结果（7.5 vs. 8.4 个月, HR=0.86），PFS 在纳武利尤单抗组在数值上甚至更差（1.4 vs. 3.8 个月; HR=1.41），ORR 在两组之间相似（13.7% vs. 16.5%），但反应持续时间在 ICIs 组更优（8.3 vs. 4.5 个月）。

2020 年 12 月 30 日，百时美施贵宝公司发布公告，撤回了纳武利尤单抗治疗 ES-SCLC 适应证。

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗在 2019 年 6 月获得 FDA 批准用于三线治疗 SCLC，基于 KEYNOTE-158（G组）和 KEYNOTE-028（C1组）的 ORR 和 DOR 数据（三线）。获批一年半，由于 3 期临床 KEYNOTE-604 的研究未能达到 OS 重点，默沙东自愿撤回了这项适应症。

在 KEYNOTE-158 研究中，纳入了包括 SCLC 在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予帕博利珠单抗 200mg 静脉注射，每 3 周一次，时间为 2 年。最终结果分析：107 例患者平均随访 9.3 个月后，帕博利珠单抗治疗的 ORR 为 18.7%，其中 3 例 CR，17 例 PR，12 例疾病稳定（SD），62 例疾病进展（PD）。疾病控制率为 30%；中位 PFS 为 2.0 个月，中位 OS 为 8.7 个月；在 PD-L1 表达阳性的人群中，ORR 达到 35.7%，而阴性人群中为 6.0%；PFS 分别为 2.1 个月和 1.9 个月。尤其应注意的是，中位总生存时间 PD-L1 阳性人群显著高于阴性组（14.9 个月 vs. 5.9 个月）。

在 KEYNOTE-028 研究中，SCLC 队列入组 24 例既往经过多重治疗的晚期 SCLC 患者。数据显示，该队列 ORR 为 33.3%（n=8/24），CR 率为 4.2%（1 例)，PR 率为 29.2%（7 例）。1 例患者 SD，13 例患者 PD。缓解具有持久性，mDoR 为 19.4 个月。此外，mPFS 为 1.9 个月（PFS 率：6 个月 28.6%，12 个月 23.8%）。mOS 为 9.7 个月（OS 率：6 个月 66.0%，12 个月 37.7%）。

2020 年 1 月公布了针对 SCLC 适应证的 III 期验证性试验 KEYNOTE-604 的研究结果，该结果表明其达到 PFS 的主要研究终点，但 OS 的主要终点无统计学意义。

KEYNOTE-604 研究比较的是帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗 ES-SCLC 的疗效和安全性。这项研究中 453 例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为 228 例，安慰剂联合化疗组为 225 例，两组分别有 223 例和 222 例接受了至少 1 剂研究治疗。从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG 评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占 14.5%，化疗组占 9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组 PD-L1 联合评分 ≥ 1 的 38.6%，化疗组占 43.1%。

这项研究进行了 2 次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的 mPFS 分别为 4.5 个月和 4.3 个月（HR：0.75，P=0.0023），达到了预设的单边的 P=0.0048；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组 mPFS 分别为 4.8 个月和 4.3 个月（HR：0.75）；mOS 分别为 10.8 和 9.7 个月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最终的 OS 没有满足预设的 P=0.0128。两组患者的 12 个月 OS 率分别为 45.1% 和 39.6%，24 个月 OS 率为 22.5% 和 11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在 OS 率方面具有优势。在 ORR 方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为 70.6% 和 61.8%，mDOR 分别为 4.2 个月和 3.7 个月。

基于 KEYNOTE-604 研究数据，2021 年 3 月 2 日，帕博利珠单抗与 FDA 协商主动撤回其 SCLC 适应证的审批申请。

斯鲁利单抗

12 月 7 日，复宏汉霖宣布 PD-1 抑制剂斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一项随机、双盲、国际多中心 III 期临床研究 ASTRUM-005（NCT04063163）第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。

ASTRUM-005 研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主要研究者，在中国、欧盟波兰、俄罗斯、土耳其、乌克兰、格鲁吉亚等多个国家共 128 个试验中心进行。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、PFS2、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性、药代动力学特征和免疫原性等。

截止 2021 年 10 月 22 日，该研究共入组 585 名合格的受试者（斯鲁利单抗组：n=389；安慰剂组：n=196），中位随访时间为 12.3 个月。斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.38 个月和 11.10 个月，风险比（HR）为 0.62（95% CI：0.48，0.80），p <0.001。两个给药组的 2 年总生存率（OSR）分别为 43.2% 和 8.0%。亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 16.03 个月和 11.10 个月，风险比（HR）为 0.59（95% CI：0.44，0.79），p <0.001。

试验结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线 ES-SCLC 患者的 OS，且具有良好的安全性。12 月 7 日，依照独立数据监察委员会（IDMC）进行的预设中期分析，IDMC 建议以该有效性分析结果提前申报。基于该研究的积极试验结果，复宏汉霖将尽快提交该适应症的上市注册申请。

小结

在 SCLC 免疫治疗的探索中，最初的两款 PD-1 相关药物获得 FDA 的加速获批，但在后期的临床试验中，纳武利尤单抗及帕博利珠单抗均未达到研究预期，从而撤出 SCLC 的治疗。

虽然 SCLC 的免疫治疗在 PD-1 相关药物的应用上遭到了打击，但是在其后的 PD-L1 相关药物（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）上大获成功。这两场胜利为 SCLC 患者建立了一种全新的治疗模式，并最终使得 SCLC 患者获益。

不过根据 Insight 数据库，国内 PD-1 研发企业并未放弃小细胞肺癌这一领域。除了已经官宣积极结果的复宏汉霖之外，百济神州和君实生物的 PD-1 单抗也启动了针对小细胞肺癌的 3 期临床，信达则开启了一项评估其 PD-1/PD-L1 双抗 IBI318 治疗小细胞肺癌的 Ib/III 期临床。

开展 SCLC 三期临床的国产 PD-1 单抗&双抗