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百济神州 PROTAC 新药今日获批临床！国内恒瑞、信达、海思科等多家企业在研

2021-12-29 18:40:00本文来源: Insight数据库

12 月 29 日，CDE 官网显示，百济神州 BTK 靶向降解剂 BGB-16673 在国内获批临床。这是百济神州首个进临床的 PROTAC 项目。

BGB-16673 项目来自于百济神州的 CDAC 平台（Chimeric Degradation Activating Compound Platform），通过对 BTK 的靶向降解，BGB-16673 有望克服现有 BTK 抑制剂的 C481S 耐药。

来自：CDE 官网

早在今年 8 月 16 日，百济神州就已经在 ClinicalTrials.gov 登记了 BGB-16673 的临床试验，针对 B 细胞恶性肿瘤、边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症，拟入组 76 人。

PROTAC（proteolysis-targeting chimera）即蛋白降解靶向嵌合体。该技术利用细胞内泛素-蛋白酶体系统，使得目标蛋白与 E3 连接酶结合，使目标蛋白泛素化而被蛋白组降解，从而去除特定致癌蛋白。通过诱导蛋白的泛素化降解，PROTAC 可靶向传统的不可成药靶点，并有效克服传统小分子抑制剂的耐药性问题。

百济神州：差异化 CDAC 平台，不止 BTK

在 2021 研发日中，百济展示了其具有差异化优势的创新 PROTAC 平台（CDAC 平台），其 MoA 如下图所示。如前所述，蛋白靶向降解的核心优势一方面可靶向无酶活性的蛋白，即传统小分子难以成药的靶点，一方面不需要小分子抑制剂强且持续的靶点结合能力，理论上可小剂量实现快速降解。

百济神州 CDAC 平台还具有差异性优势，通过利用更广泛、组织特异性的 E3 连接酶，降低剂量限制毒性（DLT），克服 E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。

本次获批临床的 BGB-16673 即为百济神州的首款 CDAC 产品。百济已经有一款 BTK 抑制剂泽布替尼，开发下一代 BTK 抑制剂可以加强其 BTK 管线，为泽布替尼和其他 BTK 耐药的疾病提供解决方案。

不仅 BTK 靶点，百济还针对酪氨酸激酶受体（针对肺癌）、细胞周期蛋白（针对血液瘤）、凋亡相关蛋白（血液瘤及实体瘤）、TLR 信号通路（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、细胞因子（血液瘤及肿瘤免疫疗法）、表观遗传（血液瘤）等多种靶标进行广泛的 CDAC 早期项目布局，未来，我们有望看到百济更丰富的 CDAC 管线持续涌现。

百济的 BTK PROTAC 专利在 2021 年 2 月 4 日公开，以下是部分关键结构和体外数据：

百济 BTK PROTAC 专利信息

ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12, 5, 688–689

国内企业纷纷布局 PROTAC 药物

国内布局 PROTAC 项目的企业目前还比较少，且大部分处于早期临床阶段。根据 Insight 数据库，今年 1 月，海思科首先在国内申报了 PROTAC 产品 HSK29116 散，与百济的 BGB-16673 同样靶向 BTK 靶点。这项临床申请在 4 月份获批，同月海思科即启动了国际多中心临床试验，针对复发或难治性（R/R）B 细胞恶性肿瘤，国内计划入组 86 人，国际计划入组 126 人。

海思科 HSK29116 开发时光轴（Insight）

HSK29116 是海思科研发的 1 类创新化学药，为口服的 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK 激酶活性、通过调节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的进展。一方面，HSK29116 可通过特异性结合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面，其能诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断 BCR 信号通路的传递，抑制 B 细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。

目前看来，国内企业在 PROTAC 药物的探索第一站在 BTK 靶点，后续方向可能和全球新药研发最前线一致，针对 ER、AR 等靶点。最快的 PROTAC 项目还处于临床 I/II 期，意味着早布局的企业还有希望在这一领域抢占先机，积累优势。

开拓药业也在今年 1 月申报了 PROTAC 项目，仅比海思科晚几天。开拓药业的 PROTAC 项目 GT20029 凝胶靶向雄激素受体（AR），已经在今年 6 月启动临床，针对痤疮和雄激素性秃发。7 月 28 日，GT20029 已经完成了 I 期临床试验完成首批受试者给药。

GT20029 可将 AR 蛋白招募至 E3 泛素连接酶进行降解，当其作用于表层皮肤的局部组织及局部皮囊皮脂腺，可降低 AR 对雄激素的敏感性，而无需全身接触药物。根据动物试验，GT20029 的有效性优于其他小分子 AR 抑制剂，且不会引起过度药物蓄积及明显的副作用。

此外，恒瑞、信达也都布局了 PROTAC 技术平台。据恒瑞研发日披露，在 2019 年恒瑞已经启动了 PROTAC 平台建设，有多类 PROTACs 在研，提交化合物专利申请 7 篇。

恒瑞开发了 ER 靶向 PROTAC 药物，这项专利已经公开（结构见下图左）。目前在全球范围内，进展最快的 PROTAC 分子也靶向 ER，来自 Arvinas 公司。辉瑞已经在今年 7 月以 6.5 亿美元首付款+3.5 亿美元股权投资+高达 14 亿美元潜在里程碑付款获得了 ARV-471 的全球权益。