2021 年新医保目录调整与谈判工作已经在月初顺利落幕。今年免疫检查点抑制剂的舞台依然留给了国产 PD-1，国外的免疫检查点抑制剂全军覆没。随着今年信迪利单抗和替雷利珠单抗医保支付范围成功扩展至晚期非鳞非小细胞肺癌和晚期鳞癌，再加之去年率先在晚期非鳞非小细胞肺癌上进入医保的卡瑞利珠单抗，明年 1 月 1 日起在晚期 NSCLC 一线治疗方面三大国产 PD-1 已经齐聚医保目录，这无疑给晚期肺癌患者带来更多的治疗选择，减轻了经济负担。这三大国产 PD-1 在晚期 NSCLC 中表现如何？今天我们通过它们各自开展的临床研究来一探究竟。尽管非头对头研究，各个 PD-1 产品临床设计和数据结果依然能给我们带来一些启示。卡瑞利珠单抗是国内率先过线获批晚期 NSCLC（非鳞）国产 PD-1，卡瑞利珠单抗在晚期 NSCLC 开展的研究名为：CAMEL。CAMEL 是在国内 52 家医院开展针对无 EGFR 和 ALK 突变的晚期非鳞 NSCLC 患者进行的一项随机、开放标签、多中心、III 期试验。研究最终入组了 412 名患者按照 1:1 的比例接受随机化分组，治疗组：4-6 周期培美曲塞+卡铂→培美曲塞维持治疗；对照组：4-6 周期培美曲塞+卡铂+卡瑞利珠单抗→卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗。研究终点为所有患者以及 PD-L1 阳性患者的 PFS。该研究显示，与单独化疗相比，卡瑞珠单抗联合化疗的无进展生存期显著延长 PFS（中位 11.3 个月 VS. 8.3 个月；P = 0.0001）和 OS（中位 27.9 个月 VS. 20.5 个月；P = 0.0117）。PD-L1 分层影响到了免疫联合化疗的 PFS 和 ORR，但尚无足够证据支持影响到生存获益。图：CAMEL 研究的 PFS 和 OS 结果，参考文献 1CAMEL 研究显示卡瑞利单抗无论是 PFS、ORR、OS 都展现首屈一指的实力，卡瑞利单抗成为一线使用 PD-1 联合化疗晚期 NSCLC 研究中唯一中位 PFS 超过 10 个月的药物。但可惜的是，相比其竞争对手的研究，该研究不是一个双盲研究，使其最终结果可信度略有降低；另一个值得商榷的是化疗方案仅选取卡铂作为唯一的铂类用药，而其他 PD-1 临床研究的化疗方案中为顺铂/卡铂均可。信迪利单抗 ORIENT-11 研究将铂类药物作为分层的结果证实卡铂（HR 0.459）相比顺铂（HR 0.525）获益更大一些，这导致我们不得不深思，卡瑞利单抗的优异疗效数据除了自身过硬的实力外，是否还有化疗方案仅选用卡铂的因素。卡瑞利单抗对晚期肺癌临床研究起步很早，是首个在国内获批用于晚期非鳞 NSCLC 一线治疗的国产 PD-1。但现在相比其他国内 PD-1，卡瑞利单抗的还是有些慢了，在信迪利单抗和替雷利珠单抗今年都顺利获批晚期 NSCLC 和晚期鳞癌适应症并扩大医保支付范围情况下，卡瑞利单抗的晚期鳞癌适应症姗姗来迟，在刚刚过去的 12 月 10 日卡瑞利单抗的晚期食管癌一线治疗和晚期肺鳞癌的一线治疗终于获批，但无奈错过了今年医保上车的机会。在今年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，周彩存教授报告卡瑞利单抗晚期肺鳞癌的 Camel-sq 研究结果，数据截至 2020 年 11 月 6 日，与安慰剂联合化疗组相比，卡瑞利珠单抗联合化疗组显著延长了患者的 PFS，经 BIRC 评估的中位 PFS，两组分别为 8.5 个月和 4.9 个月，疾病进展或死亡风险下降 63%，具有显著的统计学差异（HR = 0.37，95%CI 0.29-0.47，单侧 P＜0.0001）。图：Camel-sq 研究的 PFS 和 OS 结果，参考文献 9实际上信迪利单抗晚期非鳞 NSCLC 和晚期鳞癌适应症在今年 2 月和 6 月刚刚获国内获批，然后顺利获得了今年医保扩大适应症的船票（医保谈判要求，国内适应症必须在今年 6 月底之前获批），今年医保谈判最终也顺利通过，可谓一帆风顺。信迪利单抗两项临床研究分别是 ORIENT-11（非鳞）和 ORIENT-12（鳞癌）。ORIENT-11 临床研究设计可以说是 KEYNOTE 189 国内翻版，相比卡瑞利单抗 CAMEL，其优势是双盲研究并且顺铂人群也入组。最后研究结果也几乎完美复刻了 KEYNOTE 189 结果，KEYNOTE 189 的 mPFS 为 9.0 个月 VS. 4.9 个月，ORIENT-11 的 mPFS 为 9.2 个月 VS. 5.0 个月。图：ORIENT-11 PFS 和 OS 结果，参考文献 2对于鳞癌的研究 ORIENT-12，信迪利单抗选择了和 KEYNOTE 407 不同的道路，化疗方案并没有选择主流的紫杉醇而是选择了 GP 方案（吉西他滨+铂类）。ORIENT-12 研究的结果可能也是受到了化疗方案的影响，研究中位的 PFS 虽然也获得显著性获益但表现并不尽如意，相比 KEYNOTE 407 延长了 1.6 个月的 mPFS，ORIENT-12 的 mPFS 为 5.5 个月 VS. 4.9 个月，中位 PFS 仅延长 18 天。我们看 ORIENT-12 的 PFS 结果（下图 C），免疫组和化疗组在中期前有一次小小碰撞后才开始正式分离，这也成为导致其中期 PFS 不够优秀的一个原因，不过从 1 年的 PFS 率上看免疫组优势巨大，达到 22.3%，而化疗组仅为 3.1%。另外从降低疾病进展风险比上看，ORIENT-12 的 HR 0.54，KEYNOTE 407 的 HR 0.57，信迪利单抗是完全能与 K 药相抗衡的。综上，虽然 ORIENT-12 的 PFS 数据确实是输给了 K 药，但笔者认为这并不能代表信迪利单抗疗效弱于 K 药。一方面并无头对头临床数据可以比较，另一方面双方的试验设计也有差异。ORIENT-12 给笔者带来的一个思考在于：对鳞癌患者而言，PD-1 联合化疗方案紫杉醇是不是可能比吉西他滨更好？现在看来，KEYNOTE 407 选择密集白蛋白紫杉醇的化疗方案可能不是没有原因的。信迪利单抗临床研究的设计棋差一着，笔者非常希望信迪利单抗能重整旗鼓继续开展联合紫杉醇的临床研究，证实一下到底是不是化疗方案导致的疗效的差异。另外，从信迪利单抗研究结果上看，其安全性方面控制的比较好的。ORIENT-11 的 3 级以上 AE 发生率为 61.7%（纯化疗方案 58.8%），ORIENT-12 的 3 级以上 AE 发生率为 43.6%。因此对于一些 PS 评分比较差或合并疾病比较多的患者，笔者还是比较更愿意选择信迪利单抗的。图：ORIENT-12 PFS 结果，参考文献 3替雷利珠单抗的晚期 NSCLC 适应症在国内获批时间与信迪利单抗可以说不相上下，在今年 1 月和 6 月先后斩获晚期鳞癌和非鳞 NSCLC 适应症，和信迪利单抗一样卡着医保截止时间之前获得了今年在医保扩大适应症的机会并成功上岸。替雷利珠单抗在晚期肺癌开展的两项临床研究为 RATIONALE 304（非鳞 NSCLC）和 RATIONALE 307（鳞癌）。替雷利珠单抗的两项研究设计的目的很明确，全面对标 K 药。RATIONALE 304 研究设计参照 KEYNOTE-189，与前文介绍的卡瑞利单抗和信迪利单抗也都保持一致，笔者在此不多做赘述。RATIONALE 307 研究设计参照了 KEYNOTE-407，因为紫杉醇和白蛋白紫杉醇两种不同制剂同时设计了两个研究组，分别是替雷利珠单抗联合传统紫杉醇（175 mg/m2q3w）/卡铂及白蛋白紫杉醇（100 mg/m2 qw）/卡铂队列，同时验证了替雷利珠单抗与两种化疗方案联合的有效性和安全性。研究设计如下图：图：RATIONALE 307 研究设计，图源：作者RATIONALE 304（非鳞）研究的 OS 结果尚未出炉，其他的结果与 KEYNOTE-189 相差不大，RATIONALE 304 的中位 PFS 为 9.7 个月 VS. 7.6 个月（HR 0.645;P = 0.0044），考虑到 RATIONALE 304 入组患者中 PD-L1 小于 1% 的患者比例（43%）较多，能取得这样成绩已经非常不错了，笔者认为在非鳞 NSCLC 方面替雷利珠单抗的疗效是能和 K 药相抗衡的。RATIONALE 307（鳞癌）研究的 OS 结果也尚未出炉，PFS 结果与 KEYNOTE-407 结果也相差不大，RATIONALE 307 的白蛋白紫杉醇组中位 PFS 为 7.6 个月 VS. 5.5 个月（HR 0.48;P＜0.001）；普通紫杉醇组中位 PFS 为 7.6 个月 VS. 5.5 个月（HR 0.52;P＜0.001）。总体来看，白蛋白紫杉醇相比普通的紫杉醇并未展现出明显优势，两者的中位 PFS 保持一致，白蛋白紫杉醇在降低疾病进展风险方面略优。从肿瘤分期方面统计发现，白蛋白紫杉醇在 IIIB 期人群中疗效占优，普通紫杉醇在 IV 期人群中略微占优。客观缓解率（ORR）方面替雷利珠单抗展现出一定优势，白蛋白紫杉醇联合替雷利珠单抗组为 74.8%（KEYNOTE-407 为 57.9%）。图：RATIONALE 304 研究 PFS 结果，参考文献 5
图：RATIONALE 307 研究 PFS 结果，参考文献 6
总体上看，国产的三大 PD-1 在晚期肺癌中都展现出其良好的疗效。- 卡瑞利珠单抗在肺腺癌治疗的 PFS 和 OS 方面具有优势；
- 信迪利单抗在降低疾病进展风险比和安全性方面具有优势；
与开创者帕博利珠单抗疗效相比，尽管信迪利单抗的鳞癌研究可能因为试验设计导致了些许劣势，国产 PD-1 是能和 K 药帕博利珠单抗相抗衡的。
图：NCCN 中文版 2021.v1-无驱动基因晚期 NSCLC 推荐对于无基因驱动的晚期肺癌患者治疗，NCCN 指南早已将 PD-1 联合化疗作为首选推荐，但国内今年刚刚更新 CSCO 的非小细胞肺癌指南不仅依然没有将其列为首选推荐，还将其列为 I 类推荐中的末席。笔者认为，当前 PD-1 的价格、医保因素是导致国内指南对 PD-1 推荐不积极的重要原因。经过今年新的一轮医保谈判，PD-1 价格还会继续向下松动，相信未来 PD-1 联合化疗成为国内指南晚期非小细胞肺癌首选推荐指日可待。图：2021 版 CSCO 非小细胞肺癌指南-无驱动基因晚期 NSCLC 推荐三大国产 PD-1 与 K 药相比在晚期 NSCLC 疗效比较汇总注释：AP: 培美曲塞+铂类；GP: 吉西他滨联合铂类；PP: 紫杉醇联合铂类；nab-pp：白蛋白紫杉醇密集化疗联合铂类本文首发：丁香园肿瘤时间，原标题《3 大国产 PD-1 齐聚医保晚期 NSCLC，疗效如何？》
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1.Zhou C, Chen G, Huang Y, Zhou J, Lin L, Feng J, Wang Z, Shu Y, Shi J, Hu Y, Wang Q, Cheng Y, Wu F, Chen J, Lin X, Wang Y, Huang J, Cui J, Cao L, Liu Y, Zhang Y, Pan Y, Zhao J, Wang L, Chang J, Chen Q, Ren X, Zhang W, Fan Y, He Z, Fang J, Gu K, Dong X, Zhang T, Shi W, Zou J; CameL Study Group. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-3142.Yang Y, Sun J, Wang Z, Fang J, Yu Q, Han B, Cang S, Chen G, Mei X, Yang Z, Ma R, Bi M, Ren X, Zhou J, Li B, Song Y, Feng J, Li J, He Z, Zhou R, Li W, Lu Y, Zhou H, Wang S, Sun L, Puig O, Mancao C, Peng B, Fang W, Xu W, Zhang L. Updated Overall Survival Data and Predictive Biomarkers of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC in the Phase 3 ORIENT-11 Study. J Thorac Oncol. 2021 Aug 3:S1556-0864(21)02330-33.Zhou C, Wu L, Fan Y, Wang Z, Liu L, Chen G, Zhang L, Huang D, Cang S, Yang Z, Zhou J, Zhou C, Li B, Li J, Fan M, Cui J, Li Y, Zhao H, Fang J, Xue J, Hu C, Sun P, Du Y, Zhou H, Wang S, Zhang W. Sintilimab Plus Platinum and Gemcitabine as First-Line Treatment for Advanced or Metastatic Squamous NSCLC: Results From a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (ORIENT-12). J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1501-15114.Yang Y, Wang Z, Fang J, Yu Q, Han B, Cang S, Chen G, Mei X, Yang Z, Ma R, Bi M, Ren X, Zhou J, Li B, Song Y, Feng J, Li J, He Z, Zhou R, Li W, Lu Y, Wang Y, Wang L, Yang N, Zhang Y, Yu Z, Zhao Y, Xie C, Cheng Y, Zhou H, Wang S, Zhu D, Zhang W, Zhang L. Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Pemetrexed and Platinum as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC: a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study (Oncology pRogram by InnovENT anti-PD-1-11). J Thorac Oncol. 2020 Oct;15(10):1636-1646.5.Lu S, Wang J, Yu Y, Yu X, Hu Y, Ai X, Ma Z, Li X, Zhuang W, Liu Y, Li W, Cui J, Wang D, Liao W, Zhou J, Wang Z, Sun Y, Qiu X, Gao J, Bao Y, Liang L, Wang M. Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial. J Thorac Oncol. 2021 Sep;16(9):1512-15226.Wang J, Lu S, Yu X, Hu Y, Sun Y, Wang Z, Zhao J, Yu Y, Hu C, Yang K, Feng G, Ying K, Zhuang W, Zhou J, Wu J, Leaw SJ, Zhang J, Lin X, Liang L, Yang N. Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 May 1;7(5):709-7177. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社9.Zhou CC, Ren SX, Chen JH, et al. Camrelizumab or placebo plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-sq): A randomized, double-blind, multicenter, phase Ⅲ trial[EB/OL]. ELCC 2021, abstract 96O. 
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