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进击「癌中之王」！康宁杰瑞 PD-L1/CTLA-4 双抗即将启动胰腺癌 III 期临床

2021-11-24 00:00:00本文来源: Insight数据库

11 月 24 日，康宁杰瑞宣布，PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体 KN046 联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨治疗晚期胰腺癌的 III 期注册临床研究（KN046-303）申请获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准。

KN046 是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的 CTLA-4 与 PD-L1 单域抗体融合组成；可靶向富集于 PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的 Treg。

来自：康宁杰瑞 2021 中报

本次获批的 KN046-303 研究是一项在未经系统治疗、不可切除局部晚期或转移性胰腺癌患者中进行的多中心、随机、双盲、Ⅲ 期临床试验，计划入组 408 例受试者，按照 1:1 的比例随机，旨在比较 KN046 联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇与吉西他滨在上述人群中的疗效和安全性。主要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），关键次要研究终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。

胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一, 致死率高，其中约 90% 是起源于腺管上皮的胰腺导管腺癌，诊疗难、进展快、预后差。世界卫生组织 2020 年发布的全球癌症报告 (GLOBALCAN) 显示，我国胰腺癌 2020 年新发病例与死亡病例分别为 12.5 万和 12.2 万，新发病例与 2015 年相比增长约 32%，呈快速上升趋势，且新发病例数与死亡病例数几乎持平。胰腺癌 5 年生存率在全球范围内只有 9%，在中国仅为 3~5%，被称为癌中之王。

白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG 方案）是局部晚期不可切除或转移性胰腺导管腺癌的标准一线治疗方案，但是这一方案的 ORR 不足 25%，且很快进展，存在巨大的临床需求。

II 期临床：ORR 翻倍

KN046 是康宁杰瑞自主研发的 PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体，在一项研究者发起的 Ⅱ 期临床研究 KN046-IST-04 中，KN046 联合白蛋白紫杉醇/吉西他滨一线治疗晚期胰腺导管腺癌（PDAC）的 ORR 相较 AG 方案的历史 ORR 提高了一倍以上，且耐受性良好。这项临床研究的数据以壁报形式在 2021 年 ASCO 年会上首次亮相，康宁杰瑞在今年 CSCO 大会上更新了此项研究数据。

KN046-IST-04 研究入组经组织学或细胞学证实的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者，ECOG PS 0-1 分，既往未接受过针对不可切除局部晚期或转移性疾病的系统性治疗。主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点是疾病控制率（DCR）、疗效持续时间（DOR）、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

截至 2021 年 5 月 26 日，共入组 29 例患者，20 例（69.0%）患者仍在治疗中。中位年龄（范围）为 57（36-75）岁，17 例（58.6%）患者存在远处转移。KN046 中位暴露时间为 14.1（2.0，52.7）周。

在 22 例接受至少一次肿瘤评估的患者中，完全缓解（CR）为 4.5%（1/22），部分缓解（PR）为 45.5%（10/22），疾病稳定（SD）为 45.5%（10/22）；客观缓解率（ORR）为 50.0%（95% CI: 28.2%，71.8%），疾病控制率（DCR）为 95.5%（95%CI: 77.2%，99.9%）。4 例患者经 4～6 周期治疗后达到部分缓解（PR），MDT 评估达到手术切除标准并接受手术治疗。6 个月无进展生存率（6M-PFS Rate）为 62.3% (95% CI: 30.4%，82.9%)。

安全性方面，29 例患者进入安全性分析数据集，KN046 治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 55.2%，3 级及以上占 27.6%。3 例（10.3%）患者发生 3 级及以上与 KN046 免疫相关不良反应 (irAE)，分别为皮疹和输注反应、自身免疫性肝炎和转氨酶升高。与 KN046 相关的严重不良事件（SAE）发生率为 3.4%，与 KN046 相关导致治疗终止的不良事件（AE）发生率为 6.9%，无导致死亡的 AE 发生。

首项 III 期临床已完成全部受试者入组

据 Insight 数据库，KN046 在国内共启动 11 项临床，涉及癌种包括 NSCLC、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等。在 2020 年 7 月，康宁杰瑞首次公示启动 KN046 的 3 期临床，用于晚期鳞状 NSCLC，今年 10 月 18 日宣布完成全部患者入组（点此查看：CTR20201294）

ENREACH-LUNG-01 是一项 KN046 联合含铂化疗在晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者中开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照性 Ⅲ 期临床研究，用以评估 KN046 5 mg/kg 剂量下联合化疗的安全性和有效性，由上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者，在全国 61 家研究中心共入组了 482 例患者。据康宁杰瑞披露的信息，预计在 2022 年 Q1 将得到该项读数。

在海外，KN046 已经在澳大利亚和美国开展了临床研究。值得一提的是，美国 FDA 基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准 KN046 在美国直接进入 Ⅱ 期临床试验，并于 2020 年 9 月授予 KN046 用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前 KN046 4 个关键注册临床试验正在进行中。

KN046 主要临床试验