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NSCLC 免疫疗法新辅助：Checkmate-816

2021-11-13 00:00:00本文来源: Insight数据库

作者：小药怪

2021 年 11 月 8 日晚间，百时美施贵宝公司发布重磅消息：Checkmate-816 达 EFS 阳性终点，自此 816 实现双主要终点（EFS，pCR），双阳性目标。同时，这也是全球首个 PD-(L)1 抑制剂用于肺癌新辅助 III 期并取得阳性结果的研究。

一路走来，免疫检查点 PD-(L)1 抑制剂肺癌适应症的获批从后线到前线，从远处转移到局部晚期再到早期，从不可切到可切，开启肿瘤免疫治疗肺癌全程治疗新时代：

单药晚期肺癌二线（Checkmate-017/057） → 单药晚期肺癌一线（Keynote-024/042） → 联合化疗晚期肺癌一线（Keynote-189/407） → 不可切 III 期肺癌维持（Pacific） → 双免（联合化疗）晚期肺癌一线（Checkmate-227/9LA） → 早期肺癌辅助（Impower-110） → 早期肺癌新辅助（Checkmate-816，暂未批适应症）。

Checkmate-816 是什么研究？

它是一项多中心、随机、开放标签，旨在评估相比传统标准治疗化疗，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除非小细胞肺癌新辅助治疗是否可以改善患者生存结局的全球 III 期临床研究。研究分别三个臂：1. 纳武利尤单抗联合化疗组；2. 单纯化疗组；3. 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（双免组）。第三个臂双免组属于探索臂，理论上不参加α值分配和样本量计算，只做探索性分析，无法确证性的回答临床问题。研究的主要终点是 BICR 评估的 pCR 和 EFS。分层因素：PD-L1 表达（≥1% vs 1%）、性别（男 vs 女）和疾病分期（IB-II 期 vs IIIA 期）。

既往 2021 AACR 和 ASCO 分别报道了 Checkmate-816 取得 pCR 阳性、手术结果及分期疗效。主要终点 pCR 结果 (ITT 人群)：纳武利尤单抗联合化疗组 vs 化疗组：24% vs 2.2%（OR=13.94；p＜0.0001），绝对差异 12.2%，相对提高 10.9 倍，各亚组人群获益与 ITT 人群一致，无论组织学类型（鳞癌或非鳞癌）、性别、疾病分期、TMB 表达及 PD-L1 表达，但是 PD-L1≥1% 似乎获益更多（PD-L1≥1%：33% vs 2%；PD-L1＜1%：17% vs 3%），更早的分期（IB 期）pCR 更高（40%），IIA-IIIA 期 (23%-24%)。

外科医生比较关注术前使用免疫新辅助是否影响手术（取消或推迟、难度、时间、术后留院时间及并发症等），研究分析了相比化疗组，纳武利尤单抗联合化疗组不影响手术比例（83% vs 75%），中位手术持续时间（184 min vs 217 min），留院时间（10d vs 10d）, 同时不增加术后 90 天并发症发生率（任意级别：41% vs 47%；3-4 级：11% vs 15%）。

本次报导的是研究另一个主要终点：EFS 取得阳性结果，也是长期疗效指标，进一步期待未来大会详细结果。

什么是 EFS？与 DFS 有什么不同？

EFS 全称 Event-free survival，无事件生存，定义为从随机化到下述任意事件发生的时间：阻碍手术任意疾病进展、术后疾病进展或复发、任意原因导致的死亡。DFS 全称 Disease free survival，无疾病生存，定义为随机化到疾病复发或任意原因导致的死亡。DFS（无疾病生存）随机化发生在术后，常用做辅助治疗试验终点；相反，EFS 随机化发生在手术前，常用作新辅助治疗试验终点。目前非小细胞肺癌辅助治疗。

DFS 和 EFS 可作为适应症获批的依据么？

无疑而问，可以的！FDA 早在 2018.12 发布的指南已经明确说明 EFS/DFS 可以作为适应症审批终点。DFS/EFS 可以作为疗效测量的加速审批的替代终点或基于特定疾病可作为直接临床获益的传统审批。

早在 2004 年，ODAC 就推荐 DFS 可作为肠癌辅助治疗的临床获益终点，同时其也被用作乳腺癌、肠癌、胃肠道间质瘤、黑色素瘤、肾癌辅助治疗传统审批终点。在 NSCLC 中，我们知道 FDA 已经基于 ADAURA 研究/IMPOWER-010 分别批准了奥希替尼用于 EGFR 阳性 II-IIIA 期及阿替利珠单抗用于 PD-1 表达≥1%II-IIIA 期非小细胞肺癌辅助治疗适应症。综上，推测 EFS 的阳性，纳武利尤单抗不久也会获得非小细胞肺癌新辅助适应症。

当然，所有基于测量的终点，无论是短期疗效指标 ORR、DCR，还是长期疗效指标 PFS、DFS、EFS、PFS2 都存在评价偏倚，标准是客观的，但是评价是人进行的，只要是人进行的就存在主观判断，存在偏倚，这就是为什么独立评审委员会评审或者盲法很重要（尽可能的避免研究者对患者偏爱，渴望研究成功带来的偏倚）。针对具体某个研究，采用 DFS/EFS 作为主要研究终点，需要重点考量相比传统标准治疗，试验药物可以带来多大的获益，也就是 HR，研究方案中应该仔细定义 DFS/EFS，规定计划随访评估及访视。在临床试验中，常因多种原因导致不同研究臂非计划评估的不同（频率、时间等）从而引入偏倚。

IMPOWER010 和 Checkmate-816 受益人群好像是一批？

首先声明：不同研究之间不具有直接可比性，为什么呢，因为基线不同，时间不同，方案不同，研究机构不同…这些不同就证明我们不一样。简单来说就不要将不同时间，不同考卷的不同分数来进行比较了，2001 年北京高考 400 分和 2021 年山东高考 400 分是不具有可比性的。

简单看这两个研究纳入的人都是 IB-IIIA 期的 NSCLC 患者，仔细查阅资料就会发现两个研究纳入人群的基线存在很大差异：Checkmate-816 纳入的是 EGFR/ALK 阴性人群，近 65% 人群为 IIIA 期（分期更晚的患者更多），近 50% 非鳞癌，近 50% PD-L1≥1%；IMPOWER 纳入人含 EGFR/ALK 阳性人群（免疫负向调控基因），近 40% 为 IIIA 期，近 70% 非鳞癌，近 50% PD-L1≥1%。除去这些，两者治疗模式也不同，Checkmate-816 是用于术前新辅助治疗的，在手术前，并且是同时联合化疗使用；IMPOWER010 是用于术后辅助治疗的，在手术后，同时是序贯传统化疗使用的。那究竟选择新辅助治疗还是辅助治疗，这可能要将患者分层，根据研究证据，实现个体化精准治疗。

目前在消化道肿瘤里，特别是食管癌和肠癌的趋势是术后的辅助治疗都前移，用更强的新辅助取代辅助治疗，无论 TNT 模式的全程新辅助放化疗或 PRODIGE-23 的术前强化诱导化疗。肺癌里，既往国内外指南无论辅助还是新辅助都以推荐化疗为主（基于既往循证医学证据），二者对五年生存率的提高都在 5% 左右，并没多大差别，但现今已经是免疫治疗时代，自然不能同日而语，期待更多高质量证据的释放，帮助我们回答上述问题。

本文首发于公众号：药怪站住

原文标题：《Checkmate-816 EFS阳性！》